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你可能在許多地方讀過(guò)小女孩艾米莉與CAR-T的故事纱轨，如今她已無(wú)癌生存多年奸晴。

在此之前，人類(lèi)與癌癥的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)中典徊，還沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)哪一種藥物能如此真實(shí)地帶來(lái)治愈的希望。CAR-T療法也由此在血液瘤領(lǐng)域恩够，大殺四方卒落。

盡管已上市的CAR-T療法，為不少患者帶去了生的希望檬撒，但是顺丸，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，不斷追求更好促军、更安全的療法短即，是所有后來(lái)者居上的必經(jīng)之路，包括國(guó)內(nèi)藥企等灾。

那么殷缝，CAR-T療法的探索之旅，究竟行至何處程堤？EHA蝇盖，作為歐洲血液學(xué)領(lǐng)域規(guī)模最大的國(guó)際盛會(huì)，無(wú)疑為我們提供了一個(gè)很好的觀察窗口谍线。

根據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的摘要統(tǒng)計(jì)虎资，今年共有24篇來(lái)自中國(guó)的研究入選口頭報(bào)告。其中CAR-T研究占比超過(guò)1/3工斤。

不僅數(shù)量多卷雕，這些來(lái)自中國(guó)的口頭報(bào)告，也揭示著CAR-T前沿動(dòng)向：后線的鞏固票从，前線的沖鋒漫雕，基因修飾的新策略……每一項(xiàng)都是對(duì)未來(lái)治療格局的預(yù)演。

后線更后峰鄙，前線更前

帶給艾米莉“奇跡”的CAR-T療法是Kymriah浸间，也是全球第一款獲批的CAR-T療法太雨。如今，全球共有11款CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)品獲批上市魁蒜，其中5款為國(guó)內(nèi)上市囊扳。

這些療法有一個(gè)共同點(diǎn)，所獲批的適應(yīng)癥都處于后線或末線兜看，也就是說(shuō)锥咸，使用CAR-T療法的患者，大部分已經(jīng)對(duì)多數(shù)現(xiàn)有療法耐藥或已無(wú)能使其產(chǎn)生有效應(yīng)答的藥物了细移。

國(guó)內(nèi)藥企正在進(jìn)行新的嘗試搏予，包括如何在后線領(lǐng)域做得更好，以及如何突破前線弧轧，尋找更大的市場(chǎng)隧渠。這次EHA大會(huì)的口頭報(bào)告就呈現(xiàn)出這樣的趨勢(shì)。

先來(lái)看后線研究笤吵，國(guó)內(nèi)藥企的觸角已經(jīng)伸向CAR-T治療后進(jìn)展的患者捏描。

科濟(jì)藥業(yè)的全人源BCMA CAR-T療法澤沃基奧侖賽治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RR/MM）患者的Ⅱ期研究入選口頭報(bào)告。

BCMA CAR-T已經(jīng)成為一種在RR/MM治療中備受關(guān)注的治療手段叹倒。但如何在后線做得更好肘蜘，仍是一個(gè)有待解答的難題。

臨床研究顯示甩芦，約33%-88% RR/MM患者經(jīng)BCMA CAR-T細(xì)胞治療后可獲得緩解讽空，但2-15個(gè)月中位隨訪時(shí)間中約28%-88%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展。

對(duì)CAR-T產(chǎn)生抗藥抗體（ADA）是腫瘤復(fù)發(fā)的高危因素练歇。一項(xiàng)非人源BCMA CAR-T治療17例RR/MM的研究楞盼，在7例復(fù)發(fā)/進(jìn)展患者中6例患者ADA陽(yáng)性，而在8例持續(xù)緩解的患者中蔑枣，1例患者為ADA陽(yáng)性锄镜。

由于體內(nèi)CAR-T細(xì)胞潛在的免疫原性，非人源CAR-T細(xì)胞更容易引起ADA的發(fā)生仿吞，人源化或全人源CAR-T細(xì)胞可繞過(guò)宿主抗CAR免疫原性滑频，進(jìn)而降低ADA發(fā)生率。這也是澤沃基奧侖賽的目標(biāo)唤冈。

這次其在EHA大會(huì)口頭報(bào)告的是LUMMICAR-1研究的最新數(shù)據(jù)峡迷，并進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

根據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的摘要你虹，截至2023年10月25日绘搞，102名中位接受過(guò)4線治療的患者，客觀緩解率（ORR）為92.2%傅物。73例（71.6%）患者達(dá)到嚴(yán)格完全緩解（sCR）或完全緩解（CR）夯辖，20例（19.6%）患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）琉预，1例（1.0%）患者達(dá)到部分緩解（PR）。

中位隨訪20.3個(gè)月楼雹，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟模孩，73例CR/sCR患者均達(dá)到MRD陰性尖阔。

安全性方面贮缅，92名（90.2%）患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中7名（6.9%）患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)事件疫题；2例（2.0%）患者出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）焕鲸。在28例（27.5%）患者中觀察到與其相關(guān)的3級(jí)或更高級(jí)別感染，在27例（26.5%）患者觀察到所有級(jí)別低丙種球蛋白血癥韧似。1例伴隨慢性肺炎病史的患者落寡，在輸注后149天后因嚴(yán)重肺炎判斷為治療相關(guān)死亡。

再來(lái)看前線研究浊笤，CAR-T是否能夠成為一線療法也是考量痒仆。

亙喜生物的雙靶點(diǎn)CAR-T療法GC012F作為適合移植的新診斷高危MM（NDMM）患者的一線治療I期研究，以及馴鹿生物的伊基侖賽用于NDMM患者的治療的I期研究秋胚，入選口頭報(bào)告豪服。

其中，伊基侖賽此前已獲批用于治療RR/MM弊刁。16名NDMM患者中吁巫，100%的MRD陰性率；71.4%的患者在6個(gè)月內(nèi)保持MRD陰性鞋族；100%的ORR龟夜，其中93.8%的患者達(dá)到CR或更好。安全性方面芹助，68.8%的患者出現(xiàn)1-2級(jí)CRS堂湖，無(wú)3級(jí)或以上的CRS或神經(jīng)毒性。

GC012F則在療效方面保持了深入状土、快速的應(yīng)答特點(diǎn)无蜂，總體來(lái)看其針對(duì)NDMM患者的ORR依舊高達(dá)100%，所有患者對(duì)治療都有積極響應(yīng)声诸。根據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的摘要酱讶，截至2月27日，中位隨訪時(shí)間為23.2個(gè)月（11.5-33.3個(gè)月）彼乌，中位DOR和中位PFS均未達(dá)到泻肯。

安全性方面，GC012F也延續(xù)了一貫的差異化優(yōu)勢(shì)慰照，只有6名患者（27%）出現(xiàn)低級(jí)別CRS灶挟，且未觀察到患者出現(xiàn)任何級(jí)別的ICANS或其他神經(jīng)毒性琉朽。

上述療法在高危患者中取得這樣的結(jié)果十分不易稚铣。事實(shí)上箱叁，推動(dòng)CAR-T療法向前線滾動(dòng)正成為業(yè)內(nèi)的一致追求。當(dāng)然秽擦，這也對(duì)藥企提出了更高的要求裹依。

總的來(lái)說(shuō)，CAR-T的開(kāi)發(fā)實(shí)現(xiàn)了新興細(xì)胞療法的從0到1资汛，而今帐捺，CAR-T療法正奮力從X線邁向一線治療。

“武裝”CAR-T策略

無(wú)論基線如何呼雨，CAR-T療法之間的角逐赫捕，都離不開(kāi)治療效果競(jìng)爭(zhēng)以及安全性比拼。核心在于凑魔，在展現(xiàn)極高療效的同時(shí)飘拂，已上市的CAR-T療法一直為安全性所困。

由于CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除過(guò)程中壶碴，伴隨著大量細(xì)胞因子的釋放情召，會(huì)引發(fā)體內(nèi)免疫系統(tǒng)被強(qiáng)烈激活，由此極易引發(fā)CRS审拉。與此同時(shí)炭庙，如果出現(xiàn)腦部CRS或者CAR-T細(xì)胞在腦脊液中異常擴(kuò)增等情形，還容易引發(fā)ICANS煌寇。

這都是CAR-T療法最容易出現(xiàn)的毒副作用反應(yīng)焕蹄，一旦得不到控制，都可能危及患者生命阀溶。

為了提高安全性腻脏、療效，一些選手也開(kāi)始了新的嘗試银锻。從今年EHA口頭報(bào)告的研究來(lái)看永品，基因修飾CAR-T細(xì)胞帶來(lái)了新的研究成果。

優(yōu)卡迪生物研發(fā)的IL-6敲除CD19靶向CAR-T療法ssCART-19击纬，治療復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血捕恪（r/r B-ALL）的1/2期研究入選口頭報(bào)告。

根據(jù)優(yōu)卡迪生物的資料介紹更振，ssCART-19是全球首個(gè)將基因沉默技術(shù)與CAR-T技術(shù)相結(jié)合構(gòu)建的新型CAR-T產(chǎn)品炕桨，可同時(shí)表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)和IL-6沉默元件。

也就是說(shuō)，其通過(guò)基因沉默技術(shù)献宫，降低IL-6因子的釋放水平坏表，從而進(jìn)一步降低單核細(xì)胞活化和促炎細(xì)胞因子的釋放，從預(yù)防層面來(lái)減輕嚴(yán)重CRS和嚴(yán)重ICANS的發(fā)生率拭愁，提高CAR-T的用藥安全性幢堕。

此次入選口頭報(bào)告的研究，比較了ssCART-19與經(jīng)典CART-19療法（cCART-19）在r/r B-ALL患者中的療效和安全性侣娄，主要終點(diǎn)是安全性山乐，次要終點(diǎn)是療效。

結(jié)果顯示览雁，ssCART-19組的3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥（29.79%vs 50%）峦拥、3-4級(jí)血小板減少癥（36.17%vs 45%）动院、3-4級(jí)別CRS（14.89%vs 37.5%）和任何級(jí)別ICANS（4.26%vs 15%）的發(fā)生率顯著低于cCAR-19組（p<0.05）胜通。

療效方面，在中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月時(shí)芽堪，ssCART-19組客觀緩解率（ORR）達(dá)91.49%（cCAR-19組為85%）宅溃；sCART-19組和cCAR-19組的中位PFS分別為15.33個(gè)月和14.17個(gè)月；ssCART-19組的中位OS未達(dá)到苍煎，而cCART-19組為32.93個(gè)月甚负。

基于此，研究人員認(rèn)為审残，ssCART-19相比cCART-19梭域，在治療r/r B-ALL患者的療效和安全性方面均有良好表現(xiàn)。

敲除細(xì)胞因子是一種基因修飾的策略搅轿，還有藥企正在嘗試代謝增強(qiáng)型CAR-T病涨。萊芒生物研發(fā)的Meta10-19治療R/R彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）的I期研究璧坟，入選口頭報(bào)告既穆。

根據(jù)萊芒生物介紹，IL-10可以增強(qiáng)腫瘤特異性終末耗竭T細(xì)胞的氧化磷酸化代謝雀鹃，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞代謝重編程幻工，有效克服和緩解T細(xì)胞耗竭。為此黎茎，其搭建了免疫代謝重編程技術(shù)平臺(tái)（Meta 10）囊颅。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，首先Meta 10通過(guò)代謝重編程傅瞻，T細(xì)胞可增強(qiáng)氧化磷酸化代謝刺勇，實(shí)現(xiàn)持續(xù)增殖；其次舍娜，在增殖過(guò)程中仁沃，T細(xì)胞同時(shí)具備良好的殺傷活性岖习。在此基礎(chǔ)上，其設(shè)計(jì)了分泌IL-10的CAR-T細(xì)胞Meta10-19來(lái)增強(qiáng)代謝赡析，提高抗腫瘤活性创撼。

根據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的摘要，經(jīng)過(guò)Meta10-19治療奇搪，17名患者的完全緩解率在1個(gè)月曼中、3個(gè)月時(shí)為100%，6個(gè)月（6/7）為85.7%住龙。迄今為止肯绅，最長(zhǎng)的緩解期為12個(gè)月，一名B-ALL患者在輸注4.6個(gè)月后復(fù)發(fā)监征。

安全性方面芽接，一名患者出現(xiàn)3級(jí)CRS，一名患者觀察到1級(jí)ICANS括眠；最常見(jiàn)的≥3級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥（100%彪标，17/17）、血小板減少癥（88.2%掷豺，15/17）和貧血（82.3%捞烟，14/17）。

可以看到当船，為了提高CAR-T療法的療效题画、安全性，國(guó)內(nèi)藥企正在利用基因技術(shù)進(jìn)行諸多嘗試德频，盡管相對(duì)早期苍息，但仍為我們提供了新的思路與期待。

激發(fā)新想象

除此之外抱婉，也有研究人員在研究細(xì)胞外囊泡技術(shù)（EVs）档叔。

這些微小的囊泡由所有類(lèi)型的細(xì)胞釋放，它們?cè)诩?xì)胞間的通訊中發(fā)揮著關(guān)鍵作用蒸绩，包括CAR-T細(xì)胞衙四。為此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種基于CAR靶向修飾EVs的新型細(xì)胞因子遞送平臺(tái)独溯，該平臺(tái)優(yōu)先靶向CAR-T細(xì)胞凹毛。

一些臨床前研究顯示，將CAR-T細(xì)胞與IL-12結(jié)合可提高抗腫瘤療效葬爽。然而鸳岩，其臨床應(yīng)用受到與全身暴露相關(guān)的嚴(yán)重毒性的限制。而通過(guò)上述遞送平臺(tái)，或許能提供新的解決方案听番。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)把丹，通過(guò)對(duì)HEK293T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾以表達(dá)IL-12、CD19和與IL-12共表達(dá)的CD19核看，通過(guò)超速離心分離相關(guān)EVs躯法，然后將其與T細(xì)胞共同培養(yǎng)。

根據(jù)EHA官網(wǎng)發(fā)布的口頭報(bào)告摘要券豺，結(jié)果顯示這些IL-12增強(qiáng)了CD19 CAR-T細(xì)胞的效應(yīng)器功能滚蚪，并促進(jìn)了它們?cè)隗w外的擴(kuò)增；CD19/IL-12 EVs導(dǎo)致IL-12分子與CAR-T細(xì)胞的結(jié)合顯著增加读黑，但與T細(xì)胞的結(jié)合不顯著增加蛉幸，這表明在臨床應(yīng)用中具有潛在的安全優(yōu)勢(shì)。

換句話說(shuō)丛晦，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明奕纫，CAR靶向修飾的EVs可以作為靶向細(xì)胞因子遞送系統(tǒng)給CAR-T細(xì)胞，這為增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功能提供了一種潛在的安全有效策略采呐。當(dāng)然若锁，這還需要更多的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

前沿技術(shù)之外斧吐，國(guó)內(nèi)藥企也正在探索新靶點(diǎn)。比如CD5仲器、CD7煤率。前者是一種T細(xì)胞表面標(biāo)記物，存在于約85%的T細(xì)胞惡性腫瘤中及一些B細(xì)胞惡性腫瘤乏冀；

后者則是一種跨膜蛋白蝶糯，也是T細(xì)胞表面的高特異性靶點(diǎn)，在90%以上的淋巴母細(xì)胞性T細(xì)胞白血病和淋巴瘤以及約30%的急性髓系白血病中均有表達(dá)辆沦，是潛在CAR-T治療靶點(diǎn)昼捍。

CD7 CAR-T細(xì)胞療法作為白血病和淋巴瘤治療的新選擇，正在逐漸展現(xiàn)出其潛力丛滋，但其也面臨著挑戰(zhàn)央匀。

前期研究發(fā)現(xiàn)，T系腫瘤患者在接受CD7 CAR-T治療后技窝，無(wú)論是否橋接移植试著，仍有部分患者會(huì)在3-6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且復(fù)發(fā)形式為CD7陰性復(fù)發(fā)叙冕。為了解決這部分患者后續(xù)治療的問(wèn)題橱柒，研究人員進(jìn)行了CD5 CAR-T以及CD5/CD7雙靶點(diǎn)的臨床探索。

此次EHA大會(huì)上，一項(xiàng)CD5 CAR-T治療兒童和成人R/R T-ALL的Ⅰ期研究主靡，入選口頭報(bào)告盲外。

研究顯示，在2021年10月8日至2023年3月21日期間否艺，16名入組患者接受CD5 CAR-T治療后溯内，10名（63%）患者復(fù)發(fā)。30天內(nèi)的不良事件包括3-4級(jí)細(xì)胞減少（100%）欠捶、1-2級(jí)CRS（75%）闷畸、1-2級(jí)別神經(jīng)毒性（25%）等。

在治療有效性方面吞滞，16名患者在輸注后第30天時(shí)的血象未恢復(fù)的完全緩解率（CRi）達(dá)到了100%佑菩，并在2023年7月31日截止日期前隨訪了14.3個(gè)月。結(jié)果顯示裁赠，4名患者在35天接受干細(xì)胞移植（SCT）治療殿漠，其中3名無(wú)病生存，1例死于真菌感染佩捞；12名未接受SCT绞幌，其中2名無(wú)病生存，3名復(fù)發(fā)一忱，5名死于感染莲蜘，2名死于血栓性微血管病。

基于此帘营，研究人員認(rèn)為票渠，CD5 CAR-T療法治療R/R T-ALL患者具有高度有效性。短期副反應(yīng)可控芬迄，但在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)裙闪，T細(xì)胞缺乏可能會(huì)導(dǎo)致感染，特別是對(duì)于那些既往接受過(guò)CD7 CAR-T治療的患者瘤贷。因此俯够，CD5 CAR-T聯(lián)合SCT治療，可能是改善患者預(yù)后的可行方法招惜。

當(dāng)然峰适，無(wú)論是新靶點(diǎn)的研究還是前沿技術(shù)的探索，尚處在比較早期的階段孙悦，道阻且長(zhǎng)涎捆。但是，前赴后繼的臨床前研究和不斷積累的臨床數(shù)據(jù)疤巩，正持續(xù)激發(fā)著CAR-T領(lǐng)域的想象力灯葡，為患者點(diǎn)燃希望之光蒙便。

而透過(guò)EHA口頭報(bào)告，也不難看出结阅，在這一波細(xì)胞療法浪潮中仓陆，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新勢(shì)力并未缺席，甚至在某些領(lǐng)域做到了真正的創(chuàng)新蝎毡、引領(lǐng)厚柳。