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腫瘤領(lǐng)域一向是醫(yī)藥巨頭們的兵家必爭之地。2023年財報披露后肄绢，全球Top100暢銷藥物隨之誕生抢韭，腫瘤依舊是最大領(lǐng)域筑陡，并持續(xù)呈增長態(tài)勢浪蹂。尤其在修美樂專利懸崖沖擊下些脐，K藥也成功接替成為新“藥王”约落。

腫瘤領(lǐng)域不少細(xì)分賽道正迎來激烈研發(fā)競備肩卡，多發(fā)性骨髓瘤（MM）便是其中之一慰乾。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，截至目前嗦忍，全球以MM為適應(yīng)癥進(jìn)行開發(fā)的管線共1117條殊童，處于藥物發(fā)現(xiàn)階段共946條，管線豐富阿绣。從管線靶點布局來看海泵，BCMA因其CAR-T及雙抗產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)出色，全球藥企布局管線數(shù)量最多郁邪，CD38围婴、CD3、GPRCD等靶點布局管線同樣體現(xiàn)出臨床數(shù)據(jù)潛在競爭力昧识，較為集中钠四。

MM熱門靶點格局 數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方NextPharma?

根據(jù)Frost and Sullivan估計，2023年中國多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)大約為15.3萬人跪楞，新發(fā)病例數(shù)為2.32萬人缀去，預(yù)計中國多發(fā)性骨髓瘤的患病人數(shù)于2030年將增長至26.63萬人。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示习霹，按美國癌癥中心最新發(fā)布的多發(fā)性骨髓瘤新藥療法藥品統(tǒng)計朵耕，2022年全球多發(fā)性骨髓瘤治療藥市場規(guī)模已超過320億美元。

盡管目前已有多種新療法和新藥物的應(yīng)用淋叶，但都無法規(guī)避克隆演變或微小殘留病灶（MRD）導(dǎo)致的疾病復(fù)發(fā)阎曹，存在許多挑戰(zhàn)。隨著疾病的進(jìn)展煞檩，每次復(fù)發(fā)的侵襲性增強处嫌，而新療法獲得的緩解期逐漸縮短。并且斟湃，在MM的診療方案中熏迹，復(fù)發(fā)后需要換用新機制藥物，避免重復(fù)凝赛，產(chǎn)生耐藥性挫勿。因此，一線治療成為新的“主戰(zhàn)場”庭授，方案必須盡量拉長首次復(fù)發(fā)時間琴哗、延長PFS绎探，為后線治療創(chuàng)造更好的時間窗，并避免后期無藥可用的情況吟叙。

在最近美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上闲堆，多發(fā)性骨髓瘤新發(fā)患者的治療方案迎來重大突破。據(jù)賽諾菲公布的一項IMROZ ?3期臨床研究顯示揍丘，對不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者而言捍辫，在將硼替佐米、來那度胺和地塞米松（VRd）的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照組情況下楞庸，Isatuximab與VRd的聯(lián)合使用可顯著降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險沉年。此外，在中位隨訪59.7個月時妄结，使用Isa-VRd治療的患者中位無進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到磨夕，而使用VRd治療的患者為54.3個月，創(chuàng)歷史最佳蔓姚。

法國里爾大學(xué)醫(yī)院血液科教授捕虽，法國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士，IMROZ主要研究者Thierry Facon介紹坡脐，“IMROZ結(jié)果展示了Isatuximab成為一線治療‘支柱’的前景泄私，可能改善多發(fā)性骨髓瘤這一無法治愈疾病的長期預(yù)后”赶校”

中位無進(jìn)展生存期顯著延長晌端，

有望成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)

據(jù)賽諾菲官方消息，IMROZ研究是一項隨機恬砂、多中心咧纠、開放標(biāo)簽的3期臨床研究，在21個國家和地區(qū)的104個研究中心入組了446例不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者泻骤。長期以來漆羔，新診斷的多發(fā)性骨髓瘤（NDMM）一線治療方案的選擇是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵，也是國際該領(lǐng)域研究的熱點和焦點狱掂。數(shù)據(jù)顯示演痒，Isa-VRd較VRd方案能夠降低40%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，并延長無進(jìn)展生存期（5年分別為63.2% 和45.2%）陈伪。據(jù)外媒報道深牲，根據(jù)目前趨勢，預(yù)計Isa-VRd的中位PFS將達(dá)到90個月左右泛倦，有望成為這類患者一線治療新標(biāo)準(zhǔn)[1]辽松。

在過去的20年里，圍繞多發(fā)性骨髓瘤研究的步伐持續(xù)加快习环，不斷探索具有改善患者治療結(jié)果潛力的療法進(jìn)展裸努。采用現(xiàn)代療法的隨機對照試驗數(shù)據(jù)顯示防徊，多發(fā)性骨髓瘤的中位生存期約為6年。在適合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的患者亞組中绎弯，4年生存率可超過80%，中位總生存期（OS）則超過8年这毁。在老年患者（年齡> 75歲）中中位OS較低版逼，約為5年[2]。從診療指南來看混闪，多發(fā)性骨髓瘤治療目標(biāo)就是獲得最大程度的緩解钮隙，延長無進(jìn)展生存期[3]。通過延長PFS為患者提供更好的生活質(zhì)量属瓣，爭取到更多時間來嘗試有效的新型方式载迄，并間接延長OS。

與此同時抡蛙，該項研究也達(dá)成了多個次要終點护昧。在使用Isa-VRd治療的患者中，約有四分之三（74.7%）達(dá)到了完全緩解（CR）粗截，而使用VRd治療的患者為64.1%（OR 1.7惋耙；95% CI: 1.097至2.5；p=0.008）熊昌。這是評價MM藥物效果的重要指標(biāo)绽榛。

在MRD方面，55.5%接受Isa-VRd聯(lián)合治療的患者實現(xiàn)了MRD陰性的完全緩解婿屹，而VRd組為40.9%灭美。兩組中分別有46.8%和24.3%的患者M(jìn)RD陰性持續(xù)至少一年。值得一提的是昂利，在MM治療領(lǐng)域届腐，實現(xiàn)不可檢測的微小殘留病（uMRD）是提倡達(dá)到的初步目標(biāo)之一洒唇，尤其是對于高危MM患者船遣，達(dá)到深層次緩解更為關(guān)鍵，這促使轉(zhuǎn)換為更長的PFS和OS卸腐，對MM患者的動態(tài)危險分層和指導(dǎo)治療具有積極作用样呜。

創(chuàng)“同類首創(chuàng)”聯(lián)合療法最佳，

皇冠靶點迎來“新明珠”

CD38是一種兼具受體和外切酶活性的II型跨膜糖蛋白屿赶，參與細(xì)胞黏附與跨膜信號傳導(dǎo)過程覆珍。在正常的淋巴細(xì)胞、髓系細(xì)胞及非造血組織細(xì)胞中差机，CD38分子表達(dá)水平較低纱轨；但在MM患者的惡性腫瘤上表達(dá)達(dá)到80-100%[4]耿愈，這一高度且均勻的表達(dá)特性使得CD38成為理想的MM治療“皇冠靶點”。

其中倔剩，CD38單抗已經(jīng)被廣泛用于前線治療朦暖，雙抗、CAR-T等其他療法主要發(fā)力末線治療盖呼。CD38單抗通過與MM細(xì)胞表達(dá)的CD38結(jié)合儒鹿，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并通過補體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）几晤、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）等多種機制發(fā)揮治療作用约炎，顯示出較低的毒性和良好的耐受性。

在臨床應(yīng)用中蟹瘾，CD38單抗藥物已經(jīng)取得了顯著的治療效果圾浅。以全球首個上市的CD38單抗藥物——達(dá)雷妥尤單抗為例，從三/四線療法逐漸布局前線憾朴，囊括更多MM患者狸捕。在市場表現(xiàn)方面，隨著新適應(yīng)癥不斷獲批众雷，達(dá)雷妥尤單抗自2015年上市后銷售額穩(wěn)步上升府寒，2023年銷售額達(dá)到97.44億美元。

盡管已有達(dá)雷妥尤單抗珠玉在前报腔，但賽諾菲Isatuximab在全球特別是中國市場巨大的臨床需求面前仍大有可為株搔。公開數(shù)據(jù)顯示，與西方國家情況相比纯蛾，中國患者在診斷時已達(dá)晚期的比例更高肌辑，高危患者數(shù)量更多留旱，一線療法更為重要刹造。作為全新一代嵌合性IgG1-κ型抗體，Isatuximab靶向多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上CD38受體的特異性表位格你，通過多種作用機制發(fā)揮作用劫欣，包括程序性腫瘤細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡）和免疫調(diào)節(jié)活性，其在Isatuximab-VRd中位無進(jìn)展生存期顯著延長和55.5%的MRD深度緩解的數(shù)據(jù)表現(xiàn)下述逾，CD38單抗領(lǐng)域或?qū)⒂瓉硪活w“新明珠”盹清。

IMROZ研究是全球首個評估CD38單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療VRd聯(lián)合使用，顯著改善此類預(yù)后較差患者無進(jìn)展生存期并顯示出深度緩解的全球3期臨床研究殴客。目前曾辙，F(xiàn)DA已經(jīng)接受了關(guān)于Isatuximab補充生物制品許可申請（sBLA）的優(yōu)先審評，用于與VRd聯(lián)合治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者傀铃。如果成功獲批糕米，Isatuximab將成為首個與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用忠伊，用于治療不適合移植的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的CD38單抗，展現(xiàn)出“同類首創(chuàng)”潛力巷波。

改寫MM一線療法格局萎津，沖擊更為廣闊版圖

CD38單抗早已進(jìn)入一線療法考慮范圍，賽諾菲IMROZ研究將目光對準(zhǔn)的不適合移植條件的新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者是“精心設(shè)計”的第一步抹镊。在臨床上姜性，由于MM的復(fù)發(fā)難治特性，后續(xù)治療的流失率極高髓考，尤其是對這類不符合移植條件的患者，長期缺乏適合的一線療法選擇弃酌。在全球范圍內(nèi)氨菇，由于年齡、健康狀況妓湘、合并癥等多種原因查蓉，有相當(dāng)一部分MM患者不符合移植條件。

賽諾菲在多發(fā)性骨髓瘤的雄心不止于此榜贴，正一步步?jīng)_擊更宏大的一線治療版圖豌研，并強化MM前線到后線的完整拼圖。除IMROZ研究之外沈猜，GMMG-HD7 3期臨床研究針對適合移植的NDMM患者Isatuximab與VRd的聯(lián)合治療淌璧。而另一項ISKIA 3期臨床研究探索Isatuximab與卡非佐米、來那度胺和地塞米松（KRd）治療組合奈炕，用于適合移植的NDMM患者禽忧。包括IMROZ研究在內(nèi)，賽諾菲正在進(jìn)行多項關(guān)于Isatuximab的關(guān)鍵臨床研究书尚，通過拓展不同治療組合和適應(yīng)癥衙乡，進(jìn)一步覆蓋更廣闊MM患者。

在中國市場沐刷，賽諾菲已正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）兩項遞交受理箱歪，分別為與泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合用藥，治療既往接受過至少2種治療（包括來那度胺和蛋白酶體抑制劑）的多發(fā)性骨髓瘤成人患者验柴，以及與硼替佐米揽膏、來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥治療不適合自體干細(xì)胞移植（ASCT）的新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者，覆蓋新診斷以及復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者姊宗。屆時跑事，有望為中國多發(fā)性骨髓瘤患者帶來創(chuàng)新治療選擇。

中國MM一線以及后線療法很快將迎來變局懈词，為MM患者帶來更多創(chuàng)新治療選擇蛇耀。賽諾菲關(guān)于CD38單抗前景的更多想象辩诞，即將到來。

參考資料：

[1]【Fierce Pharma】ASCO: With first-in-class win, Sanofi's Sarclisa looks to step out of J&J's multiple myeloma shadow

[2]S Vincent Rajkumar.Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management.Am J Hematol . 2022 May 12. doi: 10.1002/ajh.26590.

[3]《中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南（2022年修訂）》

[4]Bonello F, et al. Expert Opin Biol Ther. 2018