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2024年4月18日主靡，F(xiàn)DA正式要求更新所有在美上市CAR-T療法的黑框警告诅慧，在原有“患者存在繼發(fā)性T細胞惡性腫瘤的風險”的標簽上，修改上市后經(jīng)驗沧宠、患者咨詢信息和用藥指南等部分內(nèi)容灸蛤。本以為這場關于CAR-T細胞療法安全性的風波，已經(jīng)塵埃落定蕾奴。然而時隔不久险毁，再起波瀾。一項由斯坦福醫(yī)學院主導的最新大型研究發(fā)現(xiàn)们童，CAR-T細胞療法繼發(fā)腫瘤風險極低畔况。

一個“反證”

2024年6月12日，斯坦福大學在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)布了一項最新研究慧库。該研究對2016年至2024年間跷跪，在斯坦福醫(yī)療保健中心接受CAR-T治療的724名患者進行了回顧分析馋嗜。

研究發(fā)現(xiàn)，當中位隨訪時間達到3年時域庇，約有6.5%的患者出現(xiàn)了繼發(fā)性腫瘤嵌戈。斯坦福大學稱這一概率與干細胞移植繼發(fā)性腫瘤的風險“大致相似”。實際上听皿，癌癥治療后繼發(fā)惡性腫瘤的情況并不新鮮熟呛，通常由放療、化療和免疫調(diào)節(jié)劑治療后的DNA損傷引起尉姨。

同時庵朝，在對研究中唯一一例繼發(fā)性腫瘤死亡病例，進行分析后發(fā)現(xiàn)：該患者死亡原因可能與CAR-T細胞療法引起的免疫抑制有關卓召，而非細胞基因工程改造過程中嵌合抗原受體基因的錯誤插入改阳。該死亡患者在確診腫瘤之前患有自免性疾病，而此后癌細胞的爆發(fā)性增長便可能與此導致的免疫損傷有關伶摄。對此骚目，研究團隊為全面解析這一孤例，將所有724名患者的腫瘤历劣、CAR-T細胞冷沿、健康細胞在治療前后的蛋白質(zhì)水平、RNA序列和DNA進行了對比根丈。對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)病唁，原發(fā)和繼發(fā)癌癥的T細胞具有“不同的免疫表型和基因組特征”，而導致患者繼發(fā)腫瘤的T細胞抹寿，并非用于CAR-T治療的改造T細胞券听。總而言之，便是沒有證據(jù)證明CAR-T療法會導致繼發(fā)性腫瘤馆寇。

對于FDA的決定骨唇，未間斷的“質(zhì)疑”

實際上，除了斯坦福大學等缀，賓夕法尼亞大學也曾得出相同結(jié)論莱预。2024年1月24日，賓夕法尼亞大學在《Nature》上發(fā)布了一項研究项滑，旨在對2018年至2023年期間，在賓夕法尼亞醫(yī)學院接受CAR-T治療的449名患者進行回顧性分析涯贞。

研究發(fā)現(xiàn)枪狂，隨訪時間為10.3個月時，共有16人繼發(fā)癌癥宋渔，其中12人為實體瘤州疾。而在這12人中有一人在肺腫瘤切除時辜限，在其淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了T細胞淋巴瘤。隨后严蓖，研究團隊對其進行了分子分析薄嫡，發(fā)現(xiàn)該T細胞淋巴瘤并未攜帶CAR轉(zhuǎn)基因。也就是說它不是CAR陽性淋巴瘤颗胡，即該患者繼發(fā)腫瘤與CAR-T療法并無直接關系毫深。2024年5月7日，賓夕法尼亞大學帕克癌癥免疫治療研究所所長缩毯，人稱“CAR-T之父”的Carl June博士曾在演講中径以，公開對“CAR-T產(chǎn)品很有可能參與T細胞腫瘤的發(fā)展”這一觀點表示質(zhì)疑。

Carl June博士(Brian Ach/Getty Images for TIME 100 Health Summit)他在當時演講中披露道：“斯坦福大學和賓夕法尼亞大學的未發(fā)表研究中察遇，分析了1500名患者夺疹，沒有一例觀察到整合的載體轉(zhuǎn)基因”橹浚”

而此次应康，斯坦福公開的研究極有可能便是Carl June博士口中的“反證”之一。

并非為了推翻

關于CAR-T安全性的爭論齐梆，從未停止坝贿。

但FDA依然以雷霆之勢，在幾個月內(nèi)要求所有相關產(chǎn)品加上“黑框警告秦物。

這并不沖突瓣硼，黑框警告通常是基于已識別的嚴重安全風險，即使此類風險在患者群體中可能不普遍猿文。

監(jiān)管部門主要考慮的是風險收益比聂映，就像在2023年11月，F(xiàn)DA對BCMA或CD19靶向自體CAR-T療法啟動調(diào)查時棚贾，也依然強調(diào)了總體益處大于風險窖维。

而斯坦福與賓夕法尼亞的研究提供的長期隨訪研究，可以被視為對現(xiàn)有黑框警告的補充信息妙痹，幫助醫(yī)生和患者更好地權(quán)衡CAR-T治療的潛在風險與顯著療效之間的關系铸史。

這并非為了推翻此前的警告，而是提供了更全面的風險概況怯伊。

同時琳轿，隨著更多長期隨訪數(shù)據(jù)的披露，最直觀影響有CAR-T產(chǎn)品的提線耿芹、全球監(jiān)管的協(xié)同（NMPA的態(tài)度）崭篡，非腫瘤CAR-T療法的開發(fā)等。

參考資料：

1.Secondary Cancer Risk Is Low After CAR T Cell Treatment: Stanford Study（Biospace）

2.Risk of secondary cancers after CAR-T cell therapy low, according to large Stanford Medicine study（nejm）

3.T cell lymphoma and secondary primary malignancy risk after commercial CAR T cell therapy（nature）

4.賓夕法尼亞大學和斯坦福大學研究揭示：尚無直接由CAR-T治療引起的繼發(fā)性癌癥病例（金斯瑞生物官微）

5.其他公開資料