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“對于蛋白質(zhì)與其他分子類型之間的相互作用咳蚣，我們發(fā)現(xiàn)至少有50%的改進(jìn)，對于一些重要的相互作用類別鸳咐，我們的預(yù)測精度提高了一倍”嘁拖，談及AlphaFold3（以下簡稱“AF3”），谷歌這樣表示泥觉。

5月初瘸利，谷歌旗下的AI公司Google DeepMind 和藥物發(fā)現(xiàn)AI公司 Isomorphic Labs 聯(lián)合推出了AF3，并同時(shí)在Nature 上發(fā)布論文沦昆，介紹了這個(gè)革命性的模型尸查。AF3能使藥物開發(fā)人員快速識別有潛力的靶點(diǎn)病趋，從而可能將藥物研發(fā)上市的時(shí)間縮短好幾年愿凶。

相比之前的版本AlphaFold1（以下簡稱“AF1”）和AlphaFold2（以下簡稱“AF2”），AF3除了預(yù)測蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)外存哲，還可以預(yù)測其他分子的結(jié)構(gòu)因宇，包括DNA 、RNA和配體等祟偷，以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔貌旎９雀柙谄渚W(wǎng)站上展示了AF3預(yù)測的多個(gè)不同分子結(jié)構(gòu)示例，有普通感冒病毒刺突蛋白修肠、DNA 結(jié)合蛋白贺辰、RNA 修飾蛋白和酶。

谷歌在其網(wǎng)站上稱嵌施，AF2在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面已經(jīng)取得了根本性的突破饲化，而AF3 “帶領(lǐng)我們超越蛋白質(zhì)，探索更廣泛的生物分子吗伤。 這一飛躍可能會開啟更多變革性的科學(xué)吃靠，從開發(fā)生物可再生材料和適應(yīng)性更強(qiáng)的作物，到加速藥物設(shè)計(jì)和基因組學(xué)研究足淆〕部椋”

普美瑞生物首席科學(xué)家常珊告訴研發(fā)客，AF3很好地解決了單一深度學(xué)習(xí)模型準(zhǔn)確預(yù)測所有生物分子以及復(fù)合物結(jié)構(gòu)的問題赃织，“擴(kuò)展了應(yīng)用場景炒垫，特別是在各分子相互作用方面的應(yīng)用”着脐。普美瑞生物是一家專注于AI蛋白質(zhì)預(yù)測的公司。

關(guān)于AF3能實(shí)現(xiàn)“超越蛋白質(zhì)”這一重大突破瞳竖，常珊認(rèn)為蜘把，“很重要的原因是Isomorphic Labs加入研發(fā)，使得藥物設(shè)計(jì)成為AF3最容易落地應(yīng)用的場景”乡捧。Isomorphic Labs此前從DeepMind分拆出來衅滞，專門從事AI藥物研發(fā)。

常珊團(tuán)隊(duì)開發(fā)的藥物發(fā)現(xiàn)算法CoDock牵观，曾在第14屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽（CASP抓惫，Critical Assessment of Structure Prediction）中，獲得CAPRI蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測賽道獲得打分組第一塌自，以及第15屆CASP的蛋白質(zhì)/RNA-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測賽道獲得第一径楼。而AF1和AF2一舉成名的契機(jī)，也正是CASP這項(xiàng)比賽悟旧。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測難題

要明白AlphaFold系列為什么名聲大噪嚼锄，需要先知道：蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是一道難題。

蛋白質(zhì)由氨基酸鏈組成蔽豺，氨基酸鏈通過蛋白質(zhì)折疊区丑，形成三維結(jié)構(gòu)。這個(gè)三維結(jié)構(gòu)對于蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能至關(guān)重要修陡。對于藥物開發(fā)而言沧侥，蛋白質(zhì)是重要靶點(diǎn)，通過開發(fā)出能夠正確識別“問題蛋白質(zhì)”并與其結(jié)合的藥物魄鸦，可以治療多種疾病宴杀。

為了設(shè)計(jì)出與靶蛋白結(jié)合的藥物，上世紀(jì)80年代拾因，科學(xué)家提出了蛋白質(zhì)從頭設(shè)計(jì)（De Novo design）的概念旺罢，通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，設(shè)計(jì)出全新的蛋白绢记。預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可以通過X射線晶體衍射扁达、冷凍電鏡和核磁共振等實(shí)驗(yàn)方法，但過程耗時(shí)耗力庭惜，往往需要耗費(fèi)數(shù)十萬美元和好幾年的時(shí)間才能成功篩選出一個(gè)先導(dǎo)化合物仇钞。為此，科學(xué)家開始嘗試使用計(jì)算方法來進(jìn)行蛋白質(zhì)預(yù)測籽钝。但多年來毯甘，相對實(shí)驗(yàn)方法，除了小型的簡單蛋白質(zhì)航赦，計(jì)算方法的預(yù)測準(zhǔn)確性不佳沙书。

為了推進(jìn)計(jì)算方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上的研究耳恭，自1994年開始，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測比賽CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）每兩年進(jìn)行一次优学。該比賽旨在提供一個(gè)結(jié)構(gòu)預(yù)測的客觀測試叹惕，每年有來自全球100多個(gè)研究小組參加這項(xiàng)比賽。在1996年陡敞，最困難蛋白質(zhì)預(yù)測的GDT分?jǐn)?shù)（全局距離測試随巴，>90分可視為預(yù)測結(jié)果大致正確）只能拿到滿分100分中的40分。

但這個(gè)分?jǐn)?shù)在2018年12月的第13屆CASP比賽（CASP13）被刷新掖沸。

當(dāng)年殖咨，Google DeepMind發(fā)布的AF1在總體排名（三維結(jié)構(gòu)預(yù)測）以58.9分的中位GDT分?jǐn)?shù)名列第一，由此受到全球關(guān)注烛亦。在比賽組織者認(rèn)為最困難的結(jié)構(gòu)（無現(xiàn)有的部分同序列蛋白質(zhì)模板可用）組诈泼，AF1的預(yù)測準(zhǔn)確性尤為突出。

之后煤禽，DeepMind對AF1進(jìn)行了重要改進(jìn)铐达，開發(fā)出AF2。2020年的CASP14中檬果，AF2再次獲得了總體排名組的第一名瓮孙，GDT中位分?jǐn)?shù)達(dá)到了92.4分，準(zhǔn)確率遠(yuǎn)高于該賽道的其他團(tuán)隊(duì)汁汗，可與X射線晶體學(xué)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)相媲美衷畦。即使是最困難的結(jié)構(gòu)組栗涂，GDT中位分?jǐn)?shù)也達(dá)到了87知牌。

這意味著蛋白質(zhì)折疊這個(gè)困擾科學(xué)家 50 多年的難題得到了解決。

AF2的成功受到了媒體的廣泛關(guān)注斤程，Nature角寸、Science、MIT Technology Review和New Scientist爭相報(bào)道了這一“蛋白質(zhì)折疊問題上的驚人進(jìn)展” 忿墅。

與之前CASP比賽結(jié)果相比叁席，AF1（小圈圈）和AF2（大圈圈）的蛋白質(zhì)預(yù)測GDT分?jǐn)?shù) 來源|CASP

在AF2推出一年后，DeepMind與歐洲生物信息學(xué)研究所（EMBL-EBI）合作恭吊，于2021年7月上線了AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（AlphaFold DB）蚕察。科學(xué)家開始使用AF2來加速藥物發(fā)現(xiàn)仓判。

“截止目前犯党，全球已經(jīng)有數(shù)百萬研究人員使用了AF2，用于發(fā)現(xiàn)瘧疾疫苗蜘体、癌癥藥物和設(shè)計(jì)酶示董。AlphaFold被引用超過兩萬次广狂，其科學(xué)影響力通過許多獎(jiǎng)項(xiàng)得到了認(rèn)可，包括最近的生命科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize in Life Sciences）艾烫《莆蹋”谷歌在公告中這樣稱。

還有局限性

目前拄讨，Isomorphic Labs 正在將 AF3 與一套與之互補(bǔ)的內(nèi)部 AI 模型相結(jié)合卸悼，用于內(nèi)部項(xiàng)目的開發(fā)以及為制藥業(yè)的合作伙伴提供藥物設(shè)計(jì)。該公司正在使用 AF3 來加速和提高藥物設(shè)計(jì)的成功率——幫助了解新的疾病靶點(diǎn)椭员，以及開發(fā)針對以前無法成藥靶點(diǎn)的新的治療方法干签。

云服務(wù)公司Searce的數(shù)據(jù)、分析和AI高級副總裁Patrick Bangert評論道拆撼，AF3具有“突破性”容劳，在藥物發(fā)現(xiàn)上具有變革性的潛力，“這是一項(xiàng)值得諾貝爾獎(jiǎng)的發(fā)明”闸度。

不過竭贩， AF3還是存在一些問題和局限性。

“任何單一的方法都難以在所有情況下都表現(xiàn)最佳莺禁，”常珊介紹說留量，“比如在RNA結(jié)構(gòu)預(yù)測上，AF3的性能還不夠好哟冬。此外楼熄，即使輸入了正確的手性參考結(jié)構(gòu)，AF3有時(shí)仍會輸出違反手性的模型浩峡。還有就是AF3模型預(yù)測的只是單一靜態(tài)結(jié)構(gòu)可岂，無法捕捉生物分子系統(tǒng)在溶液中的動態(tài)行為，而動態(tài)構(gòu)像對于全面了解生物大分子功能非常重要的動態(tài)構(gòu)象村钧，這對于全面了解生物大分子功能非常重要僵息。”

常珊還提到DeepMind為了配合AF3發(fā)布而推出的線上平臺AlphaFold Server臊骂。

“與AlphaFold DB相比咕咸，AlphaFold Server僅供個(gè)人和非商業(yè)組織（大學(xué)、非營利組織和研究機(jī)構(gòu)云拔、教育和政府機(jī)構(gòu)）或新聞業(yè)的非商業(yè)用途使用倡剥，且服務(wù)器預(yù)測出的結(jié)構(gòu)或其它文件都不允許做任何商用∽悴埽”

“AlphaFold Server的在線預(yù)測服務(wù)也被嚴(yán)格限制檀萝。比如，盡管此前測評報(bào)告顯示林品，AF3可以預(yù)測多達(dá)400多種配體词惭，但在線預(yù)測可供選擇的配體只有常見的19種夕谬，且不能提交自定義配體，暫時(shí)不能滿足藥物研發(fā)中的多樣化配體需求扣墩。此外哲银，目前每個(gè)賬戶每天僅允許免費(fèi)預(yù)測20個(gè)任務(wù)，并且在線預(yù)測的復(fù)合體結(jié)構(gòu)最大只允許5000 token呻惕【Ｔ穑”常珊推測，之所以不開放所有服務(wù)亚脆，可能是因?yàn)椤斑@對于Isomorphic Labs目前藥物設(shè)計(jì)的商業(yè)模式非常重要”做院。