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PD-(L)1藥物的成功讓我們領(lǐng)略了免疫治療的優(yōu)勢传起，也燃起業(yè)界對各類免疫新靶點(diǎn)的挖掘與開發(fā)熱情打厘，大家都在期待下一個能夠改寫腫瘤治療格局的新靶點(diǎn)出現(xiàn)疹启。

然而現(xiàn)實(shí)很骨感林说，PD-(L)1這種現(xiàn)象級的靶點(diǎn)似乎可遇不可求煎殷，眾多被寄予深厚希望的新靶點(diǎn)在臨床開發(fā)中都磕磕絆絆。近些年腿箩，前沿技術(shù)的創(chuàng)新突破在一定程度上彌補(bǔ)了靶點(diǎn)稀缺的遺憾豪直，讓一些成功的經(jīng)典老靶點(diǎn)或不可成藥靶點(diǎn)得以進(jìn)一步釋放成藥的價值，包括近些年如火如荼的藥物偶聯(lián)技術(shù)也為不少靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥物開發(fā)打開了思路珠移。

近期弓乙，又有針對B7-H3、HER3等新靶點(diǎn)的ADC藥物開發(fā)因?yàn)榘踩詥栴}遭遇失利钧惧，體現(xiàn)出新藥研發(fā)的高度不確定性暇韧，也讓我們思考競爭門檻日益抬高的ADC藥物開發(fā)如何實(shí)現(xiàn)更高層次的創(chuàng)新突破粮郁？

挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存

B7-H3是一種I型跨膜蛋白，歸屬于靶點(diǎn)界的名門望族--B7蛋白家族作两。該家族聚集著不少免疫治療熱門靶點(diǎn)学咸，PD-L1就是其中一員。B7-H3在多種腫瘤（包括肺癌袒覆、頭頸癌骤顿、食管癌、前列腺癌鱼虽、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等）過表達(dá)海黍，與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)，因此被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的潛力靶點(diǎn)付准。

從結(jié)果來看闲挚，這一新型靶標(biāo)的開發(fā)并不盡如人意。尤其是B7-H3領(lǐng)域先行者M(jìn)acroGenics嘗試單抗泰啼、雙抗男枝、ADC等不同藥物類型卻無一例外沒有抵住安全性考驗(yàn)紛紛落敗后，B7-H3的開發(fā)前景也因此蒙上了一層陰影分衫。

MGC018是MacroGenics開發(fā)的一款以人源化B7-H3單抗為靶頭场刑、纈氨酸-瓜氨酸為可裂解連接子、前藥seco-DUBA為載荷的新型ADC蚪战，其DAR值約為2.7牵现。盡管在針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期臨床療效十分明顯，有超過一半的患者PSA水平降低50%以上邀桑，2mg/kg與2.7mg/kg劑量組客觀緩解率（ORR）分別為24.4%瞎疼、43.8%，疾病控制率（DCR）分別達(dá)91.1%壁畸、87.5%贼急，但隨著而來的是令人擔(dān)憂和質(zhì)疑的安全硬傷。

今年5月捏萍，MGC018因安全性問題遭受打擊太抓，該II期研究報告了5例死亡事件。其中令杈，2mg/kg劑量組出現(xiàn)1例急性心肌梗死（研究者認(rèn)為與藥物無關(guān)）走敌；2.7mg/kg劑量組聚集了最多的死亡人數(shù)，1例心臟驟停（研究者認(rèn)為與藥物無關(guān)）棋眠，2例為肺炎蛙饮，1例為胸腔積液導(dǎo)致的死亡。

值得一提的是滋样，MGC018的安全問題在I期臨床中就已顯端倪迁搜，當(dāng)時有超過50%的患者經(jīng)歷了3級以上不良事件枯悲，甚至有2例患者死亡，1例原因不明烤恃，另1例由SARS-CoV-2引起揽邀。而且，隨著劑量的遞增肴奠，MGC018的安全風(fēng)險越高辙势，因此II期研究劑量就敲定為3mg/kg。但后續(xù)結(jié)果反饋來看乡优，即便劑量調(diào)整羞媳，MGC018也難逆安全劣勢。

同樣的境況也發(fā)生在HER3 ADC新藥開發(fā)上秫辨。就在前兩天扼菠，由宜聯(lián)生物和BioNTech合作開發(fā)的HER3 ADC藥物YL202（BNT326）首次人體I期臨床因安全性問題遭FDA部分暫停。FDA表達(dá)了對YL202安全性的擔(dān)憂坝咐，即在較高劑量下循榆，YL202可能會使受試者面臨不合理的重大疾病或傷害風(fēng)險。

HER3在多種腫瘤中存在過度表達(dá)墨坚，其高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生秧饮、發(fā)展以及患者的預(yù)后都密切相關(guān)。不過泽篮，由于HER3本身結(jié)合力較低盗尸，并不具備如同HER2等其他家族成員的內(nèi)在激酶活性，同時也沒有能夠反映出患者HER3激活與否的合適的Biomarker等因素為該靶點(diǎn)藥物開發(fā)帶來重重挑戰(zhàn)帽撑，這也預(yù)示了HER3坎坷的開發(fā)歷程泼各。

此前，多家制藥巨頭和生物技術(shù)公司亏拉，如阿斯利康扣蜻、羅氏、諾華及塘、葛蘭素史克以及再生元等莽使，都在HER3抗體或小分子藥物的研發(fā)中遭遇過挫折，迄今為止未有針對HER3的靶向藥物獲批上市槐骂。

幾經(jīng)沉浮后，ADC燃起了HER3藥物開發(fā)新曙光赞亡。第一三共/默沙東共同開發(fā)的HER3-DXd以一項(xiàng)關(guān)鍵性II期HERTHENA-Lung01研究成功出線肪躯，其對EGFR TKI治療后耐藥的多種機(jī)制表現(xiàn)了臨床潛力，例如奧希替尼治療繼發(fā)的EGFR C797S等EGFR依賴性耐藥機(jī)制生纫，以及非EGFR依賴性機(jī)制和其他未知突變掀舷。除了療效顯著药锯，總體可控的安全性能優(yōu)勢是HER3-DXd率先走通HER3藥物研發(fā)路徑的重要因素。

不止B7-H3幅猖、HER3怒随，2023年7月一款靶向CD19的ADC藥物Zynlonta也因?yàn)榘踩鹿剩貉芯砍霈F(xiàn)了12例嚴(yán)重安全事件，企業(yè)方自愿暫停了患者入組......由此可見梢翼，安全性能是檢驗(yàn)ADC藥物開發(fā)成功與否的試金石彰你。盡管ADC技術(shù)為新靶點(diǎn)研發(fā)打開了想象空間，但也并非具備廣泛適配的能力雪怠。

當(dāng)然柿菩，少數(shù)產(chǎn)品的研發(fā)失利并不會影響整個靶點(diǎn)賽道的走向。以B7-H3為例雨涛，盡管開發(fā)難度大枢舶，且尚無產(chǎn)品上市，開發(fā)前景極具不確定性替久，其全球在研項(xiàng)目數(shù)量卻并未收緊信號凉泄，反而逐漸擴(kuò)張。

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫蚯根，全球共有106個B7-H3在研項(xiàng)目后众，較3年前增加了近3倍，其中約28%的藥物類型是ADC稼锅，映射出業(yè)內(nèi)對這種modality的看好吼具。在交易合作方面，B7-H3也是一大熱門靶標(biāo)矩距。去年12月拗盒，GSK還引進(jìn)了由翰森制藥開發(fā)的靶向B7-H3的ADC在研藥物HS-20093，首付款高達(dá)1.85億美元锥债。

創(chuàng)新之路陡蝇，道阻且長

不可否認(rèn)，作為現(xiàn)階段炙手可熱的技術(shù)賽道钧鸥，ADC已經(jīng)發(fā)展到較高的水平面塌，領(lǐng)拓者也建立了較高的競爭壁壘，這對后來者而言膏莽，不管是追隨或者超越嘱疑，競爭門檻無疑不在增高。在此現(xiàn)狀下体六，企業(yè)都是如何創(chuàng)新的仁灶，怎樣才能再次實(shí)現(xiàn)突破？

根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫挥桑，全球共有950個處于活躍狀態(tài)的ADC在研項(xiàng)目豪杉，其中近70%為臨床前開發(fā)階段理秃，意味著大量積蓄的創(chuàng)新力量有待釋放。

總體而言豆玖，ADC藥物主要還是基于組成元件靶點(diǎn)柴伪、抗體、Linker和載荷分別進(jìn)行創(chuàng)新探索沙峻。例如睦授，在靶點(diǎn)選擇上，除了一些包括HER2专酗、TROP2睹逃、EGFR、c-Met祷肯、CLDN18.2等成熟靶點(diǎn)沉填，這些在研產(chǎn)品管線的靶點(diǎn)呈現(xiàn)多元化發(fā)展趨勢，企業(yè)更加青睞開發(fā)難度高但治療潛力大的新靶點(diǎn)或者沒有可成藥性的靶點(diǎn)佑笋。

當(dāng)前翼闹，大多ADC都是瞄準(zhǔn)能夠特異性識別腫瘤高表達(dá)抗原而在正常細(xì)胞低表達(dá)的靶點(diǎn)開發(fā)；也有一部分已經(jīng)升級技術(shù)路線蒋纬，嘗試融入抗體前藥偶聯(lián)藥物（PDC）設(shè)計理念猎荠，以實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境選擇性激活，提升療效并改善安全性能蜀备；另一種開發(fā)思路則是雙抗ADC关摇，它可以增強(qiáng)ADC向腫瘤細(xì)胞靶向遞送細(xì)胞毒載荷的能力，從而降低不良反應(yīng)晾晕。

而Linker的創(chuàng)新主要側(cè)重保障與載荷何屏、抗體特異性結(jié)合的穩(wěn)固性，包括采用定點(diǎn)偶聯(lián)窃等、非天然氨基酸偶聯(lián)甫危、點(diǎn)擊化學(xué)等技術(shù)形成更穩(wěn)固的共價偶聯(lián)，避免提前釋放導(dǎo)致的毒性問題淀准，降低脫靶效應(yīng)售荆。載荷部分，包括采用免疫激活烁讨、蛋白降解等創(chuàng)新機(jī)制的載荷俭柒，或者同一單抗連接兩種毒素等創(chuàng)新理念等，提高抗腫瘤活性么养。

此前帅维，發(fā)表于Nature Reviews Clinical Oncology雜志上的一篇綜述重點(diǎn)介紹了下一代ADC的新興形式，包括雙抗ADC、條件激活型抗體前藥偶聯(lián)物（PDC）癌炒、免疫刺激ADC（ISAC）、蛋白質(zhì)降解ADC和雙藥ADC迹蛤。

來源：Nature Reviews Clinical Oncology

療效和安全性的平衡是ADC藥物開發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)民珍。綜合來看，無論是哪一元件的創(chuàng)新探索都是為了盡可能提高療效且保證產(chǎn)品安全可控而給出的解題思路盗飒。

不過嚷量，這些前沿的技術(shù)創(chuàng)新探索仍處于早期研究，還有待臨床的概念驗(yàn)證逆趣。當(dāng)然蝶溶，這種無人區(qū)的探索代價肯定是非常高的，因此也出現(xiàn)了很多失敗案例宣渗，譬如前文關(guān)于B7-H3抖所、HER3靶點(diǎn)開發(fā)的失利情況，這些也只是整個技術(shù)賽道的一個縮影痕囱。

就在上月田轧，一款免疫激動ADC（ISAC）BDC-1001因初步研究結(jié)果不達(dá)預(yù)期，被暫停開發(fā)鞍恢；更早一些傻粘，免疫合成STING激動型ADC候選藥物XMT-2056由于I期臨床試驗(yàn)出現(xiàn)治療相關(guān)的5級（致命）嚴(yán)重不良事件（SAE），一度陷入臨床暫停的困境溶隅。

其實(shí)迹遏，當(dāng)前ADC藥物取得的成功，更多還是建立在包括HER2等成熟靶點(diǎn)的不斷挖掘以及技術(shù)路線的升級上龄冀，但是ADC的未來顯然不能只停留于此懒俊，還要繼續(xù)往前創(chuàng)新。先驅(qū)者的失意經(jīng)歷雖敗猶榮队装，對于創(chuàng)新靶點(diǎn)或者技術(shù)理念的失利情況狮善，既要感受到新藥研發(fā)的不確定性，也需要對這種失敗有更多包容性烟焊。隨著研發(fā)力量趨于更多新靶點(diǎn)换募、新機(jī)制的探索，相信ADC藥物開發(fā)會贏來更多的發(fā)展可能性隔造。