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癌癥锚拳，這個現(xiàn)代醫(yī)學面臨的最重大的課題，似乎已變得并非那么不可戰(zhàn)勝档徘。尤其是近十年來，以PD-(L)1為代表的免疫腫瘤藥物橫空出世咖迄，多次刷新各個腫瘤領域的治療標準刃纽，在深刻改變了癌癥治療格局的同時也收獲了巨大的商業(yè)成功，甚至成為化療之后溉浙，又一腫瘤治療的基石烫止。

正因如此，這一賽道從產品數(shù)量到獲批適應癥都已呈現(xiàn)極為擁擠的態(tài)勢：一邊是全球已有22款PD-(L)1單抗獲批上市戳稽，其中17款已在中國上市馆蠕、7款還在等待監(jiān)管機構批準；另一邊則是非小細胞肺癌惊奇、胃癌互躬、食管癌等大癌種的單藥/聯(lián)合化療方案幾乎被探索殆盡。留給后來者的市場空間只會越來越小颂郎。

另一方面吼渡，未被滿足的臨床需求始終存在，對更高療效目標的追求也遠未到盡頭乓序。而療效的突破往往建立在前人探索的基礎之上寺酪，正如同PD-(L)1的成功要很大程度上歸功于在各種標準化療方案上做“加法”，在PD-(L)1隱約已成為又一標準治療的當下替劈，探索“PD-(L)1+”治療模式——與更多藥物組成搭檔寄雀，或開發(fā)PD-(L)1多靶點藥物——已成為業(yè)界公認的重要突破口之一，各路玩家紛紛圍繞不同的思路展開了探索娇建。

各花入各眼百睹，PD-(L)1搭檔怎么選？

長期以來厘举，抗血管生成藥物是各家PD-(L)1產品除化療外最常規(guī)的搭檔阳框，例如卡博替尼、侖伐替尼屋赌、阿帕替尼船酗，以及大分子的貝伐珠單抗等。但這種組合療法的適應癥覆蓋局限于肝細胞癌弊肢、腎細胞癌等幾個特定癌種收泥。此外還有一些依賴特定靶點的靶向藥物（如抗HER2靶向藥物），與PD-(L)1的聯(lián)用更是僅局限于個別適應癥蠕为。

近年來琐店，隨著多款新型ADC展現(xiàn)出色的療效數(shù)據(jù)后贩俺，PD-(L)1+ADC組合隨即成為如今熱點之一，首個PD-1+ADC的聯(lián)用方案也已于去年4月獲FDA批準上市俊势。此外洋魂，其他新型方案，如各種新型免疫檢查點抑制劑（TIGIT等）與PD-(L)1的聯(lián)用喜鼓，以及各種PD-(L)1雙抗副砍，如PD-(L)1/CTLA-4雙抗、PD-(L)1/VEGF雙抗的探索同樣如火如荼庄岖。

不過豁翎，前沿治療模式的推廣總是伴隨著長時間的摸索、驗證過程隅忿。就目前而言心剥，上述新型“PD-(L)1+”模式的探索、應用都還處在起步階段背桐，其整體的獲益-風險比還有待在更大規(guī)模的真實世界應用中進一步驗證优烧，治療相關不良事件（TRAE）的管理經驗也還需進一步累積。處在當下免疫單藥/聯(lián)合化療的探索空間逐步縮小链峭、而新型方案仍然“青黃不接”的階段畦娄，面臨尚未被滿足的治療需求，臨床更亟需的可能是應用范圍更廣弊仪、且既能提升療效熙卡，又具有更高確定性的“PD-(L)1+”方案。

相對而言系亭，在另一條“PD-(L)1+”的路線——雙免領域，得益于更早的起步差赂，現(xiàn)有選擇已發(fā)展得更為成熟晋合。例如，全球首個“PD-1+CTLA-4”雙免疫聯(lián)合方案“O+Y”組合（納武利尤單抗+伊匹木單抗）至今已經過了近10年長期拨俏、廣泛的驗證掐腕，堪稱現(xiàn)階段“PD-(L)1+”方案中的“明牌”。

一方面智复，“O+Y”的協(xié)同作用機制明確捺再，且雙免的特點使得其不受特定靶點限制，覆蓋瘤種廣泛光樱，目前已在全球獲批9項適應癥糜隶，涵蓋黑色素瘤、腎細胞癌尿愿、結直腸癌会激、非小細胞肺癌、肝癌、胸膜間皮瘤锐涯、食管鱗癌磕诊，是迄今為止除聯(lián)合化療外，獲批適應癥最多的PD-(L)1組合療法纹腌。

另一方面霎终，“O+Y”經過了長時間、大規(guī)模人群的探索和應用升薯，其開展的10余項III期研究中莱褒，多數(shù)的最低隨訪時間已超過4年，部分研究（CheckMate-214/067）最低隨訪甚至已達到了90個月覆劈，有效性明確保礼，安全性可控。

盡管BMS同樣手握ADC等新型藥物管線责语，但目前來看炮障，“O+Y”這手“明牌”在陣中仍扮演著不可替代的角色。尤其是近期坤候，可以看到“O+Y”在適應癥拓展方面明顯發(fā)力胁赢，僅最近半年，就相繼取得了CheckMate-8HW與CheckMate-9DW兩項重量級III期臨床研究的成功投篇。

值得一提的是欠杀，這兩項研究對應的癌種分別為結直腸癌和肝細胞癌，均屬于消化腫瘤爸备，這也延續(xù)了O藥一直以來在中國市場深耕高發(fā)的消化道癌種讯策、緊盯未滿需求的傳統(tǒng)：早在胃癌、食管癌等上消化道大適應癥仍存未被覆蓋的時代荤勤，O藥就憑借CheckMate-649/648/577等經典研究购烹，在所有PD-(L)1中率先完成了上消化道領域疾病部位和病理類型的全面覆蓋，填補了大量臨床空白鹉陪。

從CheckMate-8HW與CheckMate-9DW可以看出底教，O藥在中國市場的擴張步伐仍在延續(xù)上述思路，從上消化道拓展到了更廣泛的消化腫瘤領域——其實不停變化的不只是持續(xù)更迭的治療方案戴悔，疾病負擔也在變：根據(jù)最新數(shù)據(jù)[1]扑澜，肝癌和結直腸癌已超越胃癌，成為中國發(fā)病率最高的兩類消化腫瘤俏汇。不僅如此鹿响，中國肝癌和結直腸癌患者也是更容易從免疫治療獲益的群體。因而谷饿，于中國患者而言抢野，上述兩項免疫治療的突破顯得尤為關鍵拷淘。

但此時畢竟不同于2020年：目前，免疫治療早已成為了這兩大癌種的一線標準治療指孤。不過启涯，這一背景恰恰也給了“PD-(L)1+”模式更大的施展舞臺：通過發(fā)掘其中仍未被滿足的臨床需求，“O+Y”組合在兩項研究中均成功突破了現(xiàn)有治療方式的瓶頸恃轩，觸達了更高的療效目標结洼。

接下來，本文也將結合“O+Y”的機制及療效特點叉跛，圍繞具體研究試對上述思路做進一步闡釋松忍。

優(yōu)勢互補、高效協(xié)同：雙免組合的機制奧秘

“O+Y”不僅在既往多項III期研究中被證實獲益顯著筷厘，而且在后續(xù)隨訪中表現(xiàn)出長期鸣峭、持續(xù)的應答。以今年的ASCO大會上土汽，針對食管鱗癌一線治療的III期CheckMate-648研究45個月隨訪結果為例音虹，經過近4年隨訪，接受“O+Y”組合治療的患者在長期生存率和緩解持續(xù)時間（DOR）上獲益更為明顯奥挑。這一療效特點的背后次新，是“O+Y”明確的作用機制優(yōu)勢。

CheckMate-648研究45個月隨訪結果 來源：ASCO 2024大會摘要[2]

O藥和Y藥分別靶向的PD-1與CTLA-4均為免疫檢查點分子声锤，但兩者的作用階段傲枕、機制有所不同，分工明確：

CTLA-4抑制劑——Y藥主要作用于T細胞的活化階段衙文，可控制初始T細胞（包括記憶性T細胞）的活化辩芦，激活T細胞識別低親合力抗原，增殖為效應T細胞浆菇，增加能夠識別腫瘤的克隆數(shù)遥加；

而PD-1抑制劑——O藥主要作用于T細胞的效應階段，直接阻斷腫瘤細胞上的程序性死亡配體1（PD-L1）和T細胞上PD-1結合赫斥，解除腫瘤細胞的免疫“剎車”作用卤竭，重新激活T細胞沪么，增強了T細胞效應功能硼婿。

除了上述經典機制解釋外，近年來有一種觀點認為[3]禽车，Y藥還可通過其抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC效應）寇漫，清除腫瘤微環(huán)境內異常高表達CTLA-4的調節(jié)性T細胞（Treg）[4]，從而進一步解除免疫抑制殉摔、加強抗腫瘤效果州胳，這一機制使得“O+Y”有別于現(xiàn)有的PD-1/CTLA-4雙抗藥物：PD-1/CTLA-4雙抗的靶細胞也包括效應階段的T細胞记焊，因此在藥物設計中必須去除其ADCC效應以防止活化的T細胞被吞噬[5]，而這也可能導致?lián)p失ADCC效應帶來的這部分潛在療效栓撞。

總之遍膜，“O+Y”組合通過合理的機制互補與協(xié)同效應，可以充分調動人體內的免疫“大軍”瓤湘，并改善長期免疫監(jiān)視瓢颅，實現(xiàn)高效、持久的抗腫瘤效果弛说。也正是通過將其機制挽懦、療效優(yōu)勢與未滿足的臨床需求相結合，“O+Y”近期在CheckMate-8HW與CheckMate-9DW兩項重磅研究中取得成功舷到，進一步夯實了自身地位这旋。

CheckMate-8HW研究：MSI-H/dMMR結直腸癌一線療效創(chuàng)新高

國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示[1]，結直腸癌（CRC）已取代胃癌夹卒，成為中國最高發(fā)的消化腫瘤忌舔，在所有癌癥中位居第二，僅次于肺癌鉴何。CRC的治療現(xiàn)狀不容樂觀茴夯，其一線治療首選仍為化療，但其中有一類人群較為特殊——微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯配修復缺陷表型（MSI-H/dMMR）結直腸癌患者矢妄。這類患者對一般的靶向療法應答不佳屁茁，但對免疫檢查點抑制劑敏感。因此汇氛，這類患者也是免疫治療的重點人群组伐。

目前，全球僅有一項PD-1單藥適應癥獲批用于一線治療MSI-H/dMMR CRC呛靡。相比于化療硕帖，PD-1單藥雖能將患者的疾病進展或死亡風險降低41%，但其在短期和長期獲益上仍有提高的空間铅鲤。短期方面划提，患者對PD-1單藥的應答率較低，約30%的患者無法從中獲益邢享，用藥后快速出現(xiàn)進展鹏往；長期來看，2年PFS率不足50%[6]骇塘。

那么伊履，在PD-1單藥的基礎上加入另一免疫治療藥物，是否會成為該類患者療效進一步提升的突破口款违？年初舉行的ASCO-GI大會上唐瀑，CheckMate-8HW研究用震撼性的數(shù)據(jù)給出了回答：相比于化療方案群凶，“O+Y”組合可將患者的疾病進展風險降低79%，2年PFS率高達72%[7]哄辣。

CheckMate-8HW主要終點：PFS

以上數(shù)據(jù)為雙免療法在機制層面良好的協(xié)同效應提供了又一項有力例證请梢，且這一效應在MSI-H/dMMR這一優(yōu)勢人群中可能被進一步放大，最終使得整體療效在PD-1單藥的高水準之上實現(xiàn)了又一次突破力穗。不僅如此驳疚，“O+Y”的安全性一如既往得穩(wěn)定可控，其3-4級TRAE發(fā)生率僅為化療組一半（23% vs. 48%）浅腥。

如果說CheckMate-8HW的PFS數(shù)據(jù)帶給人的感受是“震撼”贞触，那么本次ASCO大會上公布的PFS2結果[7]（即一線治療進展+二線治療進展/死亡的時間）則更深層次地體現(xiàn)了雙免治療強大而獨特的“記憶”效應，可為后續(xù)免疫治療的全過程提供獲益：在對照組高達67%患者接受后續(xù)免疫治療的情況下鱼雇，“O+Y”仍可降低73%的二次進展或死亡風險吗屏。

值得一提的是，這項研究還包括一個O藥單藥對照組（尚未披露結果）礼猪。從這一設計可以看出來菱戒，“O+Y”在追求更高的絕對療效的同時，也并不回避和目前標準的PD-1單藥進行比較硅盹，這在PD-(L)1藥物逐漸坐穩(wěn)腫瘤治療“基石”地位的當下倒是頗有些未雨綢繆的意味慧跋。

近期，NMPA已授予“O+Y”組合用于一線治療MSI-H結直腸癌的新適應癥上市申請優(yōu)先審評資格又竞，國內這類患者有望很快迎來全新的一線治療方案械兽。

CheckMate-9DW研究：免疫治療用于肝癌一線首次優(yōu)于侖伐替尼

而在中國同樣高發(fā)的肝癌領域，如今已不再缺乏治療選擇咸唇，但缺少療效足夠好的藥物：

一方面呈驶，現(xiàn)有的一線免疫治療方案ORR多數(shù)不足30%，且應答短暫疫鹊，長期生存獲益局限袖瞻；

另一方面，翻閱這些免疫治療方案III期研究的設計拆吆，會發(fā)現(xiàn)獲批近20年之久的索拉非尼仍是對照組的“常駐嘉賓”——盡管早在2018年聋迎，REFLECT研究就證實侖伐替尼幾乎全面優(yōu)于索拉非尼，但截至CheckMate-9DW前枣耀，仍沒有任何免疫療法在III期研究中頭對頭打敗侖伐替尼霉晕。

在此背景下開展的CheckMate-9DW并不滿足于拿到一個和同類研究相近的結果，從研究設計便足見其雄心勃勃：試驗主角選擇了“O+Y”組合的同時奕枢，挑戰(zhàn)對象也從一位（索拉非尼）增加至兩位（研究者選擇的侖伐替尼或索拉非尼）娄昆。

事后來看佩微，CheckMate-9DW的對照組高達85%的患者選用了侖伐替尼缝彬，側面反映出研究的設計不僅更貼合臨床實踐萌焰，以患者為中心，也意在挑戰(zhàn)更高的療效目標谷浅。

今年ASCO篱瀑，CheckMate-9DW研究作為肝膽腫瘤領域唯一的LBA入選大會。結果不負眾望椅砸，“O+Y”組合成為了第一個在頭對頭研究中戰(zhàn)勝侖伐替尼的肝癌一線治療方案送县，將整體療效提升到了一個新的高度——ORR首次達到36%，而且一旦有效嫡服，獲益持久：中位獲益時間超過30個月桌偎，近一半患者的OS可達到兩年，使其得以在一眾治療方案中脫穎而出伴竹。

CheckMate-9DW：主要結果 來源：ASCO 2024大會摘要[8]

不僅如此徊岂，以上數(shù)據(jù)都是中期分析的結論（中位隨訪35.2個月）”ㄈ考慮到“O+Y”目前表現(xiàn)出的突出應答率田漓、應答持續(xù)時間和既往研究中普遍觀察到的“長尾效應”，隨著隨訪時間延長付找，可以期待其長期生存優(yōu)勢還有進一步擴大的空間歧胃。

PD-(L)1成為基石后的下一步：變化的環(huán)境，與不變的應對

在免疫治療的競爭進入下半場艰争，“PD-(L)1+”模式的競爭成為主旋律之一的當下坏瞄，如何才能確保自身的競爭優(yōu)勢？“O+Y“雙免組合提供了頗具價值的參考：在不斷動態(tài)變化的外界環(huán)境中甩卓，我們仍能總結出一些不變的應對之道惦积。

首先，做好充分的前瞻性布局猛频，才能在轉變來臨時手握具有確定性的“明牌”狮崩，穩(wěn)健地謀得“先手”；

其次鹿寻，不止步于現(xiàn)有療效睦柴，不斷挑戰(zhàn)更高標準：即便是在免疫治療已成為標準的領域，療效始終存在進一步提升的空間毡熏；

最后坦敌，也是最關鍵的一點：始終將未被滿足的臨床需求作為突破口：創(chuàng)新藥的競爭，歸根結底還是洞悉臨床需求痢法、滿足臨床需求的競爭狱窘。

參考資料

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2022.

[2] Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 45-month (mo) follow-up from CheckMate 648.

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/AJ9Xytw2FGEXYxPuYD7FZQ

[4] Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade?

[5] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity

[6] Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study.

[7] Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW.

[8] Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW.