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Alnylam Pharmaceuticals的ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌裁邸）療法開發(fā)自從研究之初就受到了行業(yè)的密切關(guān)注。他們最近公布了ATTR-CM療法vutrisiran一項(xiàng)關(guān)鍵的3期研究頂線數(shù)據(jù)镣隶。

消息發(fā)出后饮睬，Alnylam盤前股價大漲39%，市值超過280億美元涨缚，逼近300億美元晾胡，迅速成為了新聞焦點(diǎn)冶驴。

Alnylam公布的數(shù)據(jù)顯示姆迄，vutrisiran在3期研究HELIOS-B中降低了死亡和復(fù)發(fā)性心血管并發(fā)癥的風(fēng)險向楼，最終獲得FDA批準(zhǔn)的可能性很高。

ATTR-CM谐区，RNAi和Vutrisiran

ATTR-CM是一種因轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊并沉積在心臟組織中而導(dǎo)致的疾病湖蜕。錯誤折疊的TTR單體聚集形成不可溶的淀粉樣蛋白纖維逻卖。這些纖維在心臟組織中沉積，導(dǎo)致淀粉樣變性昭抒。淀粉樣蛋白在心肌細(xì)胞間的沉積導(dǎo)致心肌增厚评也、剛性增加、順應(yīng)性減少（圖1）灭返。

這些變化干擾心臟的正常功能盗迟，導(dǎo)致心力衰竭∑诺睿患者可能出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)病诈乒、心肌病或兩種疾病表現(xiàn)罩扇。ATTR有兩種不同形式：遺傳性ATTR (hATTR)婆芦，由 TTR基因變異引起，影響全球約50000人喂饥；野生型ATTR (wtATTR)绣摹，不伴有TTR基因變異，影響全球約20萬至30萬人陨楼。

圖1. ATTR-CM致病機(jī)理示意圖辽嘹。（圖片來源：公開數(shù)據(jù)整理）

Vutrisiran從藥物模態(tài)來看屬于RNAi療法。RNAi（RNA interference）是一種自然的細(xì)胞基因沉默過程蘸橡，是當(dāng)今生物學(xué)和藥物開發(fā)領(lǐng)域最有前途和發(fā)展最快的前沿之一漠阻。它的發(fā)現(xiàn)被譽(yù)為“每十年左右才會出現(xiàn)一次的重大科學(xué)突破”，并獲得了2006年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎层褥。采取RNAi技術(shù)的新型藥物已經(jīng)成為醫(yī)藥領(lǐng)域開發(fā)的重要模態(tài)哮怯。

小干擾 RNA (siRNA) 是RNAi療法的重要組成部分，通過沉默信使RNA (mRNA) 來阻止致病蛋白質(zhì)的產(chǎn)生彼兆，從而在上游發(fā)揮藥理作用（圖2）危漱，有可能對遺傳病的治療產(chǎn)生革命性影響。

圖2. Vutrisiran作用機(jī)理示意圖邀秕。（圖片來源：公開數(shù)據(jù)整理）

Vutrisiran (商品名Amvuttra?) 是一種RNAi藥物赐匕，可快速抑制突變型和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白 (TTR)，解決轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(ATTR)的根本原因仓坞。Amvuttra每季度通過皮下注射給藥一次背零，已在15多個國家獲批并上市，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)无埃。

針對ATTR-CM的療法開發(fā)仍在臨床III期捉兴，研究范圍包括野生型和遺傳型ATTR-CM。

Vutrisiran的ATTR-CM臨床數(shù)據(jù)

HELIOS-B是一項(xiàng)3期录语、隨機(jī)倍啥、雙盲禾乘、安慰劑對照的多中心全球研究，評估vutrisiran在總體和單一療法人群中對ATTR心肌病患者的療效和安全性虽缕，以降低全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管事件作為主要綜合終點(diǎn)始藕。

Vutrisiran針對ATTR-CM的III期臨床研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。在雙盲研究中氮趋，總體人群 (HR (風(fēng)險比) 0.718 (即降低風(fēng)險28.2%伍派，下同)，p值0.0118剩胁；n=654) 和單藥治療人群 (基線時未接受tafamidis治療的患者诉植；HR 0.672，p值0.0162楞虾；n=395) 的全因死亡率和復(fù)發(fā)性心血管 (CV) 事件的綜合發(fā)生率均顯著降低蘑砖。

Tafamidis (Vyndaqel) 是輝瑞開發(fā)的一款小分子藥物，用于延緩患有某些形式的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病的成年人病情進(jìn)展引宙。

除此之外永僚，總體和單藥治療人群的所有次要終點(diǎn)均有顯著改善。這包括疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)：6分鐘步行測試 (6-MWT)夸莱、堪薩斯城心肌病問卷 (KCCQ) 和第30個月的紐約心臟協(xié)會 (NYHA) 分級 (p<0.025)伙二。

使用vutrisiran治療還降低了42個月總體人群 (HR 0.645，p<0.025) 和單藥治療人群 (HR 0.655恤柴，p<0.05) 的全因死亡率崔三。

結(jié)果表明，vutrisiran改善了所有ATTR心肌病患者組的心血管情況扯蕾，包括生存软旁、功能和生活質(zhì)量。此外赚滨，vutrisiran在所有關(guān)鍵亞組的主要綜合終點(diǎn)和所有次要終點(diǎn)上均表現(xiàn)出一致的效果价恨，包括基線tafamidis使用情況、ATTR疾病類型和疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)等惜辑。

Vutrisiran的安全性在HELIOS-B研究中也得到了進(jìn)一步的確認(rèn)唬涧。Vutrisiran組和安慰劑組的不良事件 (AE)、嚴(yán)重AE和導(dǎo)致研究藥物停藥的AE發(fā)生率相似盛撑。與安慰劑組相比碎节，vutrisiran組的AE發(fā)生率未高出3%。

HELIOS-B研究的詳細(xì)結(jié)果已作為最新摘要提交給歐洲心臟病學(xué)會進(jìn)行介紹抵卫。Alnylam計劃從今年晚些時候開始進(jìn)行全球監(jiān)管提交狮荔，包括使用優(yōu)先審查券（PRV）向FDA提交sNDA申請。

Vutrisiran的市場前景

前文提及介粘，Vutrisiran（Amvuttra?）其實(shí)已經(jīng)上市殖氏，但針對的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的淀粉樣變性多發(fā)性神經(jīng)病 (hATTR-PN)晚树，而不是ATTR-CM代表的心肌病。實(shí)際上ATTR-CM的市場要大得多雅采，這種疾病最初也被認(rèn)為是一種罕見疾病爵憎，但現(xiàn)在估計影響全球40多萬人。

Alnylam管理層認(rèn)為婚瓜，ATTR-CM比hATTR-PN的市場大十倍以上宝鼓。Alnylam在5月2日公布的第一季度財報中表示，Amvuttra的全球銷售額為1.95億美元拖见。

盡管面臨著去年12月已經(jīng)遞交NDA申請且同樣針對ATTR-CM的acoramidis（BridgeBio產(chǎn)品）的競爭乾爆，但Alnylam將自己的療法定位為一線治療，并強(qiáng)調(diào)vutrisiran的益處在各個亞組之間是一致的滓莱，包括接受輝瑞tafamidis治療（目前被視為標(biāo)準(zhǔn)治療）的患者舆伺。

William Blair分析師同樣認(rèn)為，vutrisiran針對ATTR-CM的批準(zhǔn)將會使其市場規(guī)模擴(kuò)大十倍以上从巾。這次數(shù)據(jù)公布對于Ionis和Intellia等其他ATTR抑制劑開發(fā)商來說也具有明顯的借鑒意義懦诸。

Ionis Pharmaceuticals, Inc.與阿斯利康合作開發(fā)的Wainua (eplontersen) 去年12月獲得了FDA針對ATTR-PN的批準(zhǔn)爬姓。這款藥物也針對ATTR-CM進(jìn)行開發(fā)趣临，目前正處在臨床III期，有望于明年年初讀數(shù)慢沉。Intellia Therapeutics, Inc.正在與再生元共同開發(fā)相關(guān)的基因編輯藥物NTLA-2001幸膨，目前也處在臨床III期。

Needham分析師預(yù)測备洽，Vutrisiran的全球峰值銷售額將達(dá)到49億美元慷甩，并將占據(jù)ATTR-CM市場的40%左右。他們認(rèn)為目前使用tafamidis的很多ATTR-CM患者將改用Vutrisiran了嚎。2028年tafamidis市場獨(dú)占期終止泪漂，屆時vutrisiran可能將作為一線療法與tafamidis聯(lián)合使用。

心血管疾病市場將快速增長

美國心臟協(xié)會近期在其出版物Circulation上發(fā)表的兩篇文章指出歪泳，到2050年美國心血管疾病 (CVD) 的負(fù)擔(dān)將顯著增加萝勤。預(yù)測到2050年，美國超過61%的人口將患有心血管疾病呐伞，如此高的患病率增加將導(dǎo)致1.8萬億美元的直接和間接成本敌卓。

即將到來的醫(yī)療成本上升、老年人口壽命延長以及經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)較差人群的增加伶氢，這些綜合因素將導(dǎo)致心血管疾病治療與護(hù)理的格局在未來三十年發(fā)生變化趟径。如果不做出改變，心臟病和中風(fēng)將給人類和經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重?fù)p失癣防。

研究顯示蜗巧，到2050年掌眠，1.84億美國成年人將受到心血管疾病的影響，包括冠心病幕屹、心力衰竭蚣狠、中風(fēng)、心房顫動和總心血管疾病弥败。高血壓發(fā)病率預(yù)計將從2020年的51.2%上升到2050年的61.0%号蒙。肥胖率也預(yù)計將從43.1%上升到 60.6%。心血管疾病管理支出占美國國內(nèi)生產(chǎn)總值的經(jīng)濟(jì)影響幾乎翻了一番渣先，從2020年的2.7%增加到2050年的4.6%物坝。

由于超聲心動圖和心臟MRI技術(shù)的進(jìn)步，醫(yī)生可以更準(zhǔn)確地診斷ATTR-CM赫淋。以前妖职，僅憑癥狀很難將ATTR-CM與其他心肌病區(qū)分開來。然而使用放射性同位素示蹤劑針對心臟中錯誤折疊的淀粉樣蛋白進(jìn)行核閃爍顯像等新技術(shù)大大提高診斷率期庆。對疾病表現(xiàn)的了解加深歇懂，再加上更好的診斷工具，可以識別出許多以前被忽視或誤診的病例耐陵。

隨著越來越多的患者獲得準(zhǔn)確的ATTR-CM診斷晃尖，在不久的將來，ATTR-CM的患者群體必然出現(xiàn)顯著增加俏蛮。老年人口數(shù)量的增長是市場的主要驅(qū)動力撑蚌，隨著時間的推移，越來越多的患者將需要治療搏屑。ATTR-CM主要影響老年人争涌，其患病率隨年齡增長而顯著增加。罕見形式由突變引起辣恋，發(fā)病較早亮垫，而更常見的野生型ATTR-CM通常發(fā)生在65歲以后。

隨著全球老齡人口數(shù)量的大幅增長伟骨，患老年性淀粉樣變性和ATTR-CM的高風(fēng)險人群將迅速擴(kuò)大饮潦，從而在不久的將來對疾病發(fā)病率造成上升壓力。

2023年全球ATTR-CM市場價值約為16.9億美元底靠，預(yù)計在2030年將達(dá)到112億美元的規(guī)模害晦。

編者按：

Alnylam在siRNA領(lǐng)域的迅猛發(fā)展令人矚目，展望2024年暑中，該公司有望迎來一系列重要里程碑壹瘟。其中，ALN-TTRsc將邁入關(guān)鍵的三期臨床階段鳄逾，而ALN-APP也將展開二期臨床試驗(yàn)宽剪。此外锭鸣，與賽諾菲攜手開發(fā)的血友病siRNA療法同樣備受期待，預(yù)計將向監(jiān)管部門提交上市申請葵张。

參考文獻(xiàn)

Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Significance on Primary and All Secondary Endpoints in Both Overall and Monotherapy Populations. Alnylam Press Release. 24. 06. 2024.

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