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生產(chǎn)方面的缺陷為何到了FDA審查環(huán)節(jié)才被發(fā)現(xiàn)？

撰文| Kathy

編輯| 潤嶼 頓河

就差臨門一腳舰搜！

憑著優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)拿到優(yōu)先審批資格芬过，翹首以盼半年，默沙東和第一三共等來的卻是一紙延遲批準(zhǔn)的CRL（完整回復(fù)函）蚪桐。

本該摘下全球首個(gè)HER3成藥光環(huán)的默沙東與第一三共佣今，卻在PDUFA（FDA對(duì)新藥申請(qǐng)的目標(biāo)批準(zhǔn)日期）當(dāng)日，遭遇反轉(zhuǎn)紫侵。

6月26日靠汁，默沙東和第一三共宣布，其HER3 ADC藥物Patritumab Deruxtecan基于第三方生產(chǎn)原因闽铐，被FDA延遲批準(zhǔn)用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌蝶怔。

FDA的完整回復(fù)函中提到，延遲審批的原因來自于第三方制造設(shè)施檢查相關(guān)的調(diào)查結(jié)果兄墅。

作為全球首款申報(bào)上市的HER3 ADC踢星，Patritumab Deruxtecan既承載著“全球首個(gè)HER3成藥”的希望，更擔(dān)著“默沙東的第一個(gè)ADC”的“重任”隙咸。

不幸之中的萬幸是沐悦，CRL表示，Patritumab Deruxtecan療效和安全性數(shù)據(jù)并未存在問題五督。

但隱藏于這番“僥幸”之下的藏否，是越來越多好不容易邁過“十年十億美元”研發(fā)難關(guān)的創(chuàng)新藥，筑起千里之堤后充包，倏然“卡在”了生產(chǎn)方面的缺陷——一個(gè)或許最不該成為掣肘的環(huán)節(jié)上秕岛。

打破成藥黑洞只差最后一腳

73億美元，這大概就是10個(gè)月前默沙東打包第一三共三款在研ADC產(chǎn)品權(quán)益時(shí)误证，HER3-DXd一條管線的價(jià)值继薛，可想這含金量。具體而言棕凉，根據(jù)雙方協(xié)議灯彩，雙方達(dá)成合作時(shí)，默沙東一次性支付給第一三共7.5億美元（約合54億元）預(yù)付款用于HER3 ADC產(chǎn)品桃镐。待合作12個(gè)月后阵蔚，繼續(xù)支付7.5億美元。預(yù)付款合計(jì)15億美元杈鸵。

HER3的競爭雖不及HER2激烈扶免，但靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)三十余年來努墩，始終未能成藥，誰能拔得頭籌紧视？備受矚目引晌。

原本一路領(lǐng)跑的默沙東與第一三共，突然卡在終點(diǎn)線前硝荚，不禁讓人惋惜赌骏。

Patritumab Deruxtecan原本是全球研發(fā)進(jìn)展最快的HER3靶點(diǎn)藥物。去年12月時(shí)焙蹭，F(xiàn)DA受理了該藥的BLA并給予優(yōu)先審評(píng)晒杈，用于治療EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）且在接受第三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和鉑類藥物治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者。

Patritumab Deruxtecan遞交的BLA是基于HERTHENA-Lung01關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的主要結(jié)果和IASLC 2023世界肺癌大會(huì)（#WCLC23）上公布的數(shù)據(jù)結(jié)果孔厉，這些結(jié)果同時(shí)發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》上拯钻。

HERTHENA-Lung01研究結(jié)果顯示：在EGFR TKI和鉑類化療后疾病進(jìn)展的225例EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治療的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2）撰豺，包括1例完全緩解和66例部分緩解说庭。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.4個(gè)月（95%CI：4.9-7.8）。

細(xì)看FDA這次發(fā)出的CRL顯示郑趁，被延期的原因主要是由于第三方制造設(shè)施檢查相關(guān)的調(diào)查結(jié)果刊驴。讓人稍感安慰的是，F(xiàn)DA表示療效和安全性數(shù)據(jù)并未存在問題寡润。

這也意味著捆憎，待解決制造問題后，HER3 DXD ADC依然有希望成為照進(jìn)黑洞的第一縷光梭纹，在ADC領(lǐng)域砸下重金的默沙東躲惰，依然還有拿下第一名的機(jī)會(huì)。

然而晶襟，也極有可能的是驳达，Patritumab Deruxtecan的第一名寶座會(huì)被摘得競爭對(duì)手彎道超車而搶占。

雙抗與ADC是近年來靶向HER3治療中最有希望成藥的兩大賽道笼肴。就在上月缆瑟，Merus公司的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab上市申請(qǐng)已獲FDA受理，并被授予了優(yōu)先審評(píng)資格峦爪。此前有分析指出嫁慌，若一切順利，Zenocutuzumab有可能在今年11月獲批辅蜡。

默沙東/第一三共與Merus爆始，分別代表了ADC與雙抗，雙方正在首個(gè)HER3成藥的審批上“暗暗較勁”迅撑，而在他們身后门贫，處在研發(fā)階段的企業(yè)也在奮力沖刺沥萄、虎視眈眈。

百利天恒與BMS潛在總交易額高達(dá)84億美元的項(xiàng)目BL-B01D1玷秋，同樣是HER3靶點(diǎn)ADC冒窍，為EGFR×HER3雙抗ADC。

值得注意的是弄企，Patritumab Deruxtecan與BL-B01D1是唯二處于臨床III期的HER3 ADC超燃。也難怪BMS此前不惜砸下重金区拳。

從研發(fā)進(jìn)展來看拘领，百利天恒已經(jīng)在國內(nèi)啟動(dòng)三項(xiàng)Ⅲ期臨床與多項(xiàng)II期臨床，同時(shí)BL-B01D1的Ⅰ/Ⅱ期探索性臨床正在對(duì)十余個(gè)潛在適應(yīng)證進(jìn)行驗(yàn)證樱调。此外约素，BL-B01D1正在開展全球多中心I期臨床研究（BL-B01D1-LUNG101），根據(jù)此前披露笆凌，BMS及百利天恒將陸續(xù)啟動(dòng)在肺癌圣猎、乳腺癌領(lǐng)域的全球注冊(cè)臨床。

就像Patritumab Deruxtecan此前曾多次遭遇臨床研究失敗一樣乞而，正處在II期階段的另一款研發(fā)進(jìn)展較為靠前的宜聯(lián)生物HER3 ADC在上周被FDA叫停送悔。

BioNTech在上周披露了一份SEC公告文件，其中顯示FDA已部分暫停了其合作伙伴宜聯(lián)生物的HER3 ADC BNT326/YL202的多中心爪模、開放標(biāo)簽欠啤、首次人體I期臨床（NCT05653752）。具體來看叮褐，由于試驗(yàn)過程中已有三位患者因藥物副作用死亡称桶，F(xiàn)DA表示了擔(dān)憂，即在較高劑量下炕常，可能會(huì)使人類受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)枚甫。

究竟誰能打破HER3靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)超過30年，卻至今未有成藥的尷尬現(xiàn)實(shí)贿魄？

生產(chǎn)缺陷“害慘”了誰

被延遲批準(zhǔn)的FIC胎拥，Patritumab Deruxtecan不是第一個(gè)。

上一個(gè)與其經(jīng)歷類似的選手Zolbetuximab秕颖，花費(fèi)了近4個(gè)月的時(shí)間重新向FDA遞交BLA锨间，PDUFA也因此推遲了10個(gè)月。

與HER3的相似弦离，成名于2016年ASCO的Zolbetuximab是全球進(jìn)展最快的Claudin 18.2靶點(diǎn)藥物婿芝，一舉一動(dòng)同樣全球矚目。

2023年7月時(shí)棵章，F(xiàn)DA基于安斯泰來提交的Zolbetuximab的優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)挨让，授予其用于一線治療不可切除枚冗、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性蛇损、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者的優(yōu)先審批資格赁温，PDUFA日期為2024年1月12日。

同樣在萬眾期待之下淤齐，安斯泰來收到的也是一封延遲審批CRL股囊。

在CRL信函中，F(xiàn)DA指出了Zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷更啄，因此不能在原定的PDUFA日期前批準(zhǔn)該藥上市稚疹。

歷史總是驚人的相似，和Patritumab Deruxtecan目前的境況一樣祭务，F(xiàn)DA也未對(duì)Zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問内狗，也沒有要求安斯泰來開展額外的臨床試驗(yàn)。

雖然因生產(chǎn)缺陷暫時(shí)折戟FDA义锥，Zolbetuximab今年3月在日本獲批上市柳沙，成為全球首款且目前唯一獲批的靶向CLDN18.2陽性、不可切除拌倍、晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者的治療方案赂鲤。

在今年5月，安斯泰來重新向FDA遞交了Zolbetuximab的BLA京思。根據(jù)處方藥用戶費(fèi)用法案（PDUFA）涛闺，F(xiàn)DA將新審批日期設(shè)定為今年的11月9日。

一個(gè)第三方生產(chǎn)工廠的缺陷替熊，讓一款FIC藥物上市后獨(dú)占市場的時(shí)間減少至少十個(gè)月肿车。

安斯泰來與默沙東、第一三共的遭遇并非個(gè)案掘顾。包括艾伯維到讽、禮來、諾和諾德累踱、再生元在內(nèi)的全球巨頭保媒，抑或是Biotech公司，都倒在了生產(chǎn)核查環(huán)節(jié)惫借。

來自生產(chǎn)方面的缺陷辟昏，在FDA發(fā)出CRL并延遲審批/拒絕其NDA/BLA申請(qǐng)的比例越來越高，甚至有企業(yè)連續(xù)四次都無法通過FDA的檢查堰洛。

FDA簽發(fā)CRL中所涉及的缺陷获列，一般分為7大類，即一般缺陷蛔垢、藥效击孩、安全性迫悠、臨床藥理學(xué)、非臨床研究巩梢、生產(chǎn)制造创泄、標(biāo)簽。雖然藥效括蝠、安全性仍然是FDA“說不”的最主要原因鞠抑，但與生產(chǎn)制造相關(guān)問題的比例近年來明顯攀升。

公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)忌警，僅2023年搁拙，F(xiàn)DA共發(fā)出36封CRL（包含小分子及大分子藥物），存在生產(chǎn)方面缺陷的CRL達(dá)到18封慨蓝，占比已經(jīng)高達(dá)50%感混。

與藥物安全性端幼、有效性出現(xiàn)缺陷相比缩髓，生產(chǎn)方面相關(guān)的問題或許不是致命性的，但卻同樣會(huì)讓一款藥物的上市計(jì)劃被擱置王捧，輕則股價(jià)波動(dòng)学释、重則商業(yè)化停滯、失去市場先機(jī)匹忙。

艾伯維就在近日因?yàn)榈谌缴a(chǎn)商的問題第二次被FDA拒絕粱思，股票在當(dāng)日早盤交易中小幅下跌。

6月25日绣峰，艾伯維收到FDA就ABBV-951（foslevodopa / foscarbidopa）用于晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（motor fluctuations）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）槐芹。

時(shí)隔一年多再次被FDA拒絕批準(zhǔn)的原因主要在于第三方生產(chǎn)商。

FDA列出了在對(duì)第三方合同生產(chǎn)組織檢查中觀察到的結(jié)果掩软，不涉及ABBV-951及設(shè)備填阅，也未提及ABBV-951（包括該組合的皮下注射泵裝置）安全性、有效性侮夸、標(biāo)簽相關(guān)的任何問題茶壹，且沒有要求艾伯維補(bǔ)充額外的療效和安全性試驗(yàn)。

不過艾伯維依然沒有放棄揍庄，表示會(huì)繼續(xù)與FDA保持積極合作咆蒿，盡早為帕金森病患者提供該創(chuàng)新療法。

MNC或許還能快速應(yīng)對(duì)蚂子，對(duì)于抗風(fēng)險(xiǎn)能力較弱的Biotech公司來說沃测，可能帶來“滅頂之災(zāi)”。

Spectrum Pharmaceuticals就曾在收到FDA關(guān)于其Rolontis用于治療接受骨髓抑制性癌癥藥物的患者的中性粒細(xì)胞減少證申請(qǐng)的CRL后食茎，股價(jià)應(yīng)聲下跌了近30%蒂破，CRL信中提到因生產(chǎn)制造方面的缺陷试浙，有必要對(duì)韓國的Hanmi Bioplant公司進(jìn)行重新檢查。

比Spectrum處境更糟糕的ImmunityBio寞蚌，其膀胱癌治療藥物Anktiva因第三方合同制造商存在缺陷而收到CRL田巴，市值蒸發(fā)60%。一封CRL還帶來了更嚴(yán)重的“后遺癥”挟秤，此后ImmunityBio宣布裁員以簡化運(yùn)營壹哺，專注于當(dāng)前的業(yè)務(wù)戰(zhàn)略并降低成本。

或許越來越多生產(chǎn)制造缺陷帶來的CRL與警告信艘刚，正在給藥物研發(fā)公司敲個(gè)警鐘：在遞交上市申請(qǐng)前管宵，不論是自有工廠生產(chǎn)或委托第三方生產(chǎn)，都要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與系統(tǒng)檢查悲尝，對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)宇涵、生產(chǎn)工藝、設(shè)施等等全流程進(jìn)行更嚴(yán)格的核查吐梗。生產(chǎn)方面的缺陷到了FDA審查才被發(fā)現(xiàn)突仆，是否太晚了？