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近日肥寺，禮來(lái)公布了替爾泊肽治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）肥胖患者III期臨床試驗(yàn)SURMOUNT-OSA的詳細(xì)結(jié)果：兩項(xiàng)研究中替爾泊肽達(dá)到了有效性估計(jì)目標(biāo)和治療方案估計(jì)目標(biāo)的所有主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)录粱。

SURMOUNT-OSA研究

SURMOUNT-OSA是一項(xiàng)多中心酒尝、隨機(jī)河绽、雙盲茧滞、平行虑凛、安慰劑主方案設(shè)計(jì)研究腌且，旨在無(wú)法或不愿使用氣道正壓通氣（PAP）治療的中重度OSA肥胖成人患者（研究1）中，以及在試驗(yàn)期間計(jì)劃繼續(xù)使用PAP治療的中重度OSA肥胖成人（研究2）中颁糟，比較替爾泊肽與安慰劑的有效性與安全性航背。根據(jù)主方案設(shè)計(jì)，469名受試者以1:1的比例隨機(jī)分配棱貌，接受替爾泊肽最大耐受劑量10mg或15mg或安慰劑治療玖媚，每周給藥一次。主要終點(diǎn)是替爾泊肽在52周時(shí)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）較基線的變化婚脱。數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比今魔，替爾泊肽組受試者AHI平均降低了62.8%（睡眠中呼吸受限或氣流完全阻塞的次數(shù)減少了約30次/小時(shí)）。此外障贸，研究1中43.0%接受最高劑量替爾泊肽治療的受試者達(dá)到疾病緩解的標(biāo)準(zhǔn)错森，而研究2中這一比例為51.5%（此處疾病緩解是指受試者達(dá)到了AHI低于5次/小時(shí)，或AHI達(dá)到5-14次/小時(shí)且Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分≤10厨杆。Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）是一種用于評(píng)估白天過(guò)度嗜睡程度的標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)卷）翎女。

安全性方面，替爾泊肽的總體安全性與此前報(bào)道的SURMOUNT和SURPASS系列試驗(yàn)的結(jié)果相似缘荧，最常見(jiàn)不良事件與胃腸道相關(guān)，嚴(yán)重程度一般為輕至中度下驴。

替爾泊肽（Tizepatide）是全球首個(gè)獲批的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）/ 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑蒿榄，目前已獲批兩項(xiàng)適應(yīng)癥：改善2型糖尿病成人患者的血糖（FDA 2022.05）（商品名為Mounjaro）央封；輔助飲食和運(yùn)動(dòng)用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一種體重相關(guān)合并癥夹昼，例如高血壓徐渗、2型糖尿病或高膽固醇）的體重管理（FDA 2023.11）（商品名為Zepbound）。目前帘达，禮來(lái)已向FDA遞交替爾泊肽用于治療肥胖患者中度至重度OSA的上市申請(qǐng)店麻，預(yù)計(jì)年底將收到回復(fù)。值得一提的是栏蝙，替爾泊肽市場(chǎng)表現(xiàn)極好坐求，其中Mounjaro 2022年、2023年銷售額分別為4.83億美元晌梨、51.6億美元桥嗤，2024 Q1銷售額為18.07億美元。Zepbound 2023年銷售額為1.76億美元仔蝌，2024 Q1銷售額為5.17億美元泛领。OSA適應(yīng)癥的獲批上市，將進(jìn)一步加速替爾泊肽銷售額的飆升敛惊。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是一種常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙疾病渊鞋，以睡眠打鼾伴呼吸暫停和日間思睡為主要臨床表現(xiàn)，特征是由于完全或部分阻塞導(dǎo)致呼吸不規(guī)則反復(fù)發(fā)作瞧挤。OSA危害巨大锡宋，可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂皿伺，并可導(dǎo)致高血壓员辩、冠心病、心律失常鸵鸥、腦血管病企电、認(rèn)知功能障礙、2型糖尿病等多器官多系統(tǒng)損害护忠。此外乃筐，研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的OSA人群發(fā)生交通事故的頻率升高2倍前茧。其中普通人群的嚴(yán)重交通事故發(fā)生率平均每人每年為0.08%玄饶，而未經(jīng)治療的OSA人群每人每年嚴(yán)重交通事故發(fā)生率為0.10%～0.39%》嵴悖《柳葉刀·呼吸》雜志上發(fā)表的研究顯示李腐，全球有10億人受OSA影響，且OSA患病率隨著體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和年齡的增加呈升高趨勢(shì)袄映。目前憎苦，OSA治療手段有限丘登，主要包括：危險(xiǎn)因素控制（如飲食控制和加強(qiáng)鍛煉）；體位治療叁震；持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）竿漂；口腔矯治和外科手術(shù)治療。其中CPAP是治療OSA的首選方法窘问，但對(duì)輕中度OSA患者的日間過(guò)度嗜睡的療效很有限辆童。藥物治療方面，當(dāng)前獲批藥物有限惠赫，其中莫達(dá)非尼是一種促進(jìn)覺(jué)醒的藥物把鉴，屬于腎上腺素α1受體激動(dòng)劑，主要影響腎上腺素能或г-氨基丁酸能神經(jīng)的傳遞作用汉形，間接調(diào)節(jié)-氨基丁酸（GABA）的釋放纸镊，被批準(zhǔn)用于OSA患者經(jīng)CPAP治療后殘存的日間嗜睡癥狀。在國(guó)內(nèi)概疆，莫達(dá)非尼屬于第二類精神藥物逗威。索安非托（solriamfetol，Sunosi）是一款具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI）岔冀，2019年3月被批準(zhǔn)用于治療成人患者與發(fā)作性睡病或OSA相關(guān)的白天過(guò)度嗜睡（EDS）凯旭。整體來(lái)看，以上兩款藥物均屬于OSA的輔助用藥使套，不適用于OSA潛在氣道阻塞的治療罐呼。目前，除了替爾泊肽确确，全球還有多款新藥被開(kāi)發(fā)用于治療OSA尺夺，詳見(jiàn)下表。

全球部分在研OSA新藥

資料來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)

AD109是一種包含具選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀與抗毒蕈堿aroxybutynin的組合配方面啄，其通過(guò)靶向OSA關(guān)鍵的神經(jīng)通路舒叨，活化上呼吸道擴(kuò)張肌，使得患者在睡眠時(shí)仍可維持呼吸道的暢通焊蕉。2022年6月滔测，AD109被FDA授予治療OSA的快速通道資格。

已公布的IIb期臨床試驗(yàn)MARIPOSA數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比谊弯，AD109治療組患者的AHI4降低了45%罚迹，達(dá)到主要研究終點(diǎn)。此外霍鹿，使用2.5/75mg AD109的患者在PROMIS疲勞量表上表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善异这，該量表測(cè)量日間疲勞程度及OSA對(duì)日常活動(dòng)的影響障漓。

值得一提的是愤售，與替爾泊肽相比茫叭，AD109使用更方便，僅需睡前口服一次半等。

三貝苧鼾膠囊是寶仁堂藥業(yè)開(kāi)發(fā)的中藥，具有散瘀化痰呐萨，解毒利咽杀饵，培元固本的功效，適用于OSA低通氣綜合征（痰瘀互結(jié)證）谬擦，目前已進(jìn)入III期階段切距。

IHL-42X是屈大麻酚和乙酰唑胺的組合。已完成II期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與基線相比惨远，使用低劑量IHL-42X谜悟，患者AHI減少了50.7%，治療效果明顯北秽。此外葡幸，IHL-42X還能夠改善患者的睡眠質(zhì)量。

THX-110是SciSparc公司基于大麻素的創(chuàng)新藥物之一贺氓，由屈大麻酚和大麻素棕櫚酰乙醇酰胺組合而成蔚叨。THX-110旨在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的大麻素受體，抑制內(nèi)源性大麻素的代謝降解猫单，提高四氫大麻酚的吸收议猛。目前，其治療OSA的概念驗(yàn)證II期臨床正在進(jìn)行中朗猖。

拜耳在OSA領(lǐng)域也有布局蟋晾，其開(kāi)發(fā)的BAY2586116和BAY2253651均為新型鉀離子（TASK）通道阻滯劑。臨床前研究顯示：鉀通道阻滯劑的鼻內(nèi)給藥可使上呼吸道肌肉活性增加殿膏，由此穩(wěn)定上呼吸道和防止塌陷策哈。

總結(jié)

隨著全球老齡化的加劇，OSA發(fā)病率呈上升趨勢(shì)质凰。龐大的患者群體孕育著巨大的市場(chǎng)殃宜，據(jù)Precision Business Insights測(cè)算，2021年全球OSA藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)92億美元畏琢，2022-2028年復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)達(dá)4%挟撑。然而，目前OSA領(lǐng)域缺乏有效治療藥物虐欲，不過(guò)已有多款藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段嫩坷。整體來(lái)看，在研OSA藥物作用機(jī)制比較多樣，其中禮來(lái)的替爾泊肽進(jìn)展最快血洞，有望率先出線。此外紊搪，口服藥AD109卡儒、三貝苧鼾膠囊也已進(jìn)入III期臨床田柔。

參考資料

1.《百億美元市場(chǎng)，治療藥物缺席骨望，困擾10億人的“絕命鼾聲”新藥研發(fā)現(xiàn)狀如何硬爆？》.藥渡.2023-01-31

2.《100億＄市場(chǎng)、臨床緊缺擎鸠，首款“呼嚕神藥”有望上市》.北京添易醫(yī)學(xué)研究院.2022-10-27

3.《禮來(lái)替爾泊肽阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）3期臨床研究結(jié)果公布》.禮來(lái)Lilly.2024-06-25