老司机福利精品日韩AV,成人影院无码AV一区二区,亚洲AV日韩第一第二社区,极品露脸日韩AV

近日，備受關(guān)注的HER3 ADC接連遭遇挫折：先是宜聯(lián)生物/BioNTech的YL202/BNT326一期臨床被FDA要求暫停氢觉，接著默沙東/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生產(chǎn)設(shè)施問(wèn)題被FDA延遲批準(zhǔn)上市谅沛。

不過(guò)布筷，F(xiàn)DA并未對(duì)HER3-DXd的有效性和安全性提出異議俺埋，意味著整改好生產(chǎn)問(wèn)題后擎骄，HER3-DXd仍將有望成為全球首款HER3 ADC藥物已亥。

盡管新型ADC藥物在臨床試驗(yàn)中不時(shí)遭遇挫折炼团，但以HER3為代表的廣譜抗癌靶點(diǎn)咪惠，仍具備巨大的市場(chǎng)潛力击吱。

HER3靶點(diǎn)的雙刃劍屬性

HER3與HER2屬于同一家族，其中HER2是知名的廣譜抗癌靶點(diǎn)馁胁，誕生了多款重磅炸彈藥物帖与，包括靶向HER2的曲妥珠單抗、第一三共的HER2 ADC藥物Enhertu（DS-8201）六主。

但由于HER2 ADC市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈架看，全球藥企都在尋求其他廣譜抗癌靶點(diǎn)爬韧，最好是與明星靶點(diǎn)同類(lèi)或功能近似。HER3自然成為熱門(mén)布局方向锦列。

然而奏喜，HER3靶點(diǎn)卻具備雙刃劍屬性。

HER3是潛在廣譜抗癌靶點(diǎn)誊预，在肺癌效益、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)寡瘩，且與疾病進(jìn)展缔道、預(yù)后不良以及對(duì)EGFR、HER2靶向治療的耐藥性密切相關(guān)胶见。

由此寞奸，HER3 ADC頻頻發(fā)生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥資超10億美元與宜聯(lián)生物合作開(kāi)發(fā)新一代的HER3 ADC藥物在跳，默沙東則與第一三共達(dá)成220億美元的全球合作枪萄，共同開(kāi)發(fā)HER3-DXd等3款A(yù)DC新藥。同年12月猫妙，百利天恒就EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1與BMS達(dá)成最高84億美元的合作瓷翻，并創(chuàng)下了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)新紀(jì)錄。

可BD大熱的背后割坠，卻是HER3靶向療法研發(fā)的困難重重齐帚。在過(guò)去30多年里，無(wú)論是靶向HER3的單抗還是雙抗彼哼，都未能成藥对妄。

例如，第一三共的Patritumab敢朱、KTN3379剪菱、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3單抗，皆因療效不佳或安全性問(wèn)題被終止研究拴签；EGFR/HER3雙抗Duligotuzumab渗某、HER2/HER3雙抗MM-111的臨床開(kāi)發(fā)也未能成功。

歸其原因劫陌，在于HER3幾乎不具有胞內(nèi)酪氨酸激酶活性折焙，且激酶活性非常弱，使得直接針對(duì)HER3的單抗或雙抗在療效上受到限制碱框。再加上层漠，HER3與配體的結(jié)合力相對(duì)較低，增加了藥物設(shè)計(jì)的難度混检，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗率高抢督。

不過(guò)稼注，HER3無(wú)法成藥的歷史，或?qū)⒈痪哂歇?dú)特作用機(jī)制的ADC藥物改寫(xiě)喧雹。

ADC藥物由抗體栓堕、連接子和細(xì)胞毒素三部分組成，其獨(dú)特之處在于：通過(guò)其抗體部分特異性地結(jié)合HER3越名，但并不完全依賴(lài)于HER3的激酶活性來(lái)發(fā)揮作用裤爆，而且有效載荷（毒素）的釋放和細(xì)胞毒作用也不需要依賴(lài)HER3，就能發(fā)揮有效的抗腫瘤作用渺蒿、引發(fā)旁觀者效應(yīng)痢士。

另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的內(nèi)化速度茂装，更有利于ADC藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效怠蹂，提高治療效果。

HER3 ADC的挑戰(zhàn)

隨著HER3 ADC藥物在實(shí)體瘤的治療潛力得到證實(shí)少态，不少藥企紛紛布局城侧。

據(jù)中信建投研報(bào)披露，截至今年3月14日彼妻，國(guó)內(nèi)共有17款HER3為靶點(diǎn)的ADC藥物嫌佑，其中5款已進(jìn)入臨床階段，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009侨歉、信達(dá)生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）等屋摇。

全球進(jìn)度最快的是第一三共/默沙東的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）幽邓，盡管因生產(chǎn)問(wèn)題被FDA延遲批準(zhǔn)上市炮温，仍有望拿下全球首款HER3 ADC藥物。

作為第一三共繼DS-8201核必、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潛在重磅藥物找骏，HER3-DXd的治療潛力備受關(guān)注。

HER3-DXd的抗體部分為HER3單抗Patritumab实朗，載荷與DS-8201相同，都是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（deruxtecan）汤钻，并通過(guò)經(jīng)典的馬來(lái)酰亞胺-GGFG接頭連接組成垮撇，DAR值為8。

HER3-DXd的上市申請(qǐng)是基于關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)HERTHENA-Lung01的研究結(jié)果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治療的EGFR-TKI和鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中荡唾，ORR為29.8%状堰，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為11.9個(gè)月矩允。

另外糯驯，HER3-DXd針對(duì)3代EGFR-TKI治療后耐藥的患者也有相似的臨床結(jié)果：ORR為29.2%贰往，中位PFS、中位OS分別為5.5個(gè)月耙福、11.9個(gè)月伊厉。第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥市場(chǎng)廣闊，是MNC巨頭必爭(zhēng)的大金礦坦冠，這也是默沙東重金押注的重要原因形耗。

安全性方面，4級(jí)以上TEAE發(fā)生率為28.9%辙浑，主要為血液相關(guān)不良事件激涤，極少數(shù)患者發(fā)生間質(zhì)性肺病（ILD）判呕，總體安全性可控倦踢，僅有7.1%治療中出現(xiàn)的不良事件TEAE導(dǎo)致終止治療。

HER3-DXd關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果 （圖源：Biotech前瞻）

不過(guò)侠草，雖然FDA未對(duì)HER3-DXd的有效性和安全性提出異議辱挥，但安全性仍有待提高。這也是HER3 ADC藥物的研發(fā)挑戰(zhàn)梦抢。

此次FDA之所以會(huì)要求BioNTech/宜聯(lián)生物暫停YL202/BNT326的Ⅰ期試驗(yàn)般贼，主要是擔(dān)憂：在較高劑量下，可能會(huì)使人類(lèi)受試者面臨不合理和重大的疾病或傷害風(fēng)險(xiǎn)奥吩。

根據(jù)宜聯(lián)生物在2024 ASCO會(huì)議上公布的I期臨床數(shù)據(jù)哼蛆，截至今年4月16日，共入組55人（非小細(xì)胞肺癌40人划搓，乳腺癌15人）沮念，結(jié)果顯示：全部劑量下共51例可評(píng)估病例，ORR為42.3%验脐，DCR為94.2%澜碎，mPFS為6個(gè)月，mDOR為5.8個(gè)月织活；其中3.0mg/kg劑量組ORR為60%嫡境，DCR為100%。

盡管YL202有望展現(xiàn)出BIC潛質(zhì)稼那，但在安全性方面：5.5mg/kg劑量組出現(xiàn)一例DLT事件（三級(jí)粒缺伴發(fā)熱）褒饱，4.0mg/kg和5.5mg/kg劑量組分別出現(xiàn)2例（中性粒和血細(xì)胞減少）和1例受試者死亡（新冠感染后間質(zhì)性肺炎）。

基于此數(shù)據(jù)搞吱，BioNTech/宜聯(lián)生物后續(xù)或許將重點(diǎn)開(kāi)發(fā)4.0mg/kg以下劑量的臨床試驗(yàn)援儡。

新型ADC藥物：機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存

盡管HER3 ADC藥物仍有待改進(jìn)，但相比頻繁折戟的單抗和雙抗硼县，已經(jīng)取得突破性進(jìn)展酿装。

當(dāng)前访递，圍繞HER3靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)ADC藥物正在摩拳擦掌，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009同辣、信達(dá)生物IBI133拷姿、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶點(diǎn)的雙抗藥物邑闺，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）跌前、康寧杰瑞JSKN016（HER3/TROP2雙抗ADC）。

其中陡舅，已有一些藥物公布了積極的臨床數(shù)據(jù)抵乓。據(jù)I期研究結(jié)果顯示，SHR-A2009針對(duì)NSCLC患者的ORR為30%靶衍，DCR為76.7%灾炭，中位DoR為7個(gè)月（94.4%EGFR突變；80.6%患者對(duì)3代EGFR-TKI耐藥）颅眶；BL-B01D1針對(duì)38例經(jīng)過(guò)多次治療（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治療）的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者蜈出，ORR為63.2%，DCR為89.5%涛酗。

除HER3 ADC外净处，還有不少新型ADC藥物展現(xiàn)出巨大的商業(yè)價(jià)值，涉及TROP2居鸳、Claudin18.2婉固、Nctin-4、B7-H3/B7-H4常彰、FRα等靶點(diǎn)稼乃。

例如，2020年盼涵，吉利德斥資210億美元收購(gòu)Immunomedics之仍，拿下了全球首款TROP2 ADC藥物Trodelvy；2023年古告，輝瑞豪擲430億美元收購(gòu)Seagen楔答，后者已獲批上市的ADC藥物Adcetris、Padcev圣界、Tivdak分別靶向CD30敛旗、Nectin-4、TF坦报，無(wú)一重樣，同年艾伯維也以101億美元收購(gòu)ImmunoGen狂鞋，獲得了全球首創(chuàng)的FRα ADC藥物Elahere片择。

Claudin18.2作為廣譜抗癌靶點(diǎn)潜的，高度表達(dá)于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中字管，也是必爭(zhēng)之地啰挪。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有5項(xiàng)國(guó)產(chǎn)Claudin18.2 ADC實(shí)現(xiàn)BD交易嘲叔，包括禮新醫(yī)藥LM-302亡呵、科倫博泰SKB315、石藥集團(tuán)SYSA1801硫戈、康諾亞/樂(lè)普生物CMG901锰什、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1904，潛在總交易額合計(jì)超過(guò)50億美元丁逝。其中汁胆，信達(dá)生物、康諾亞和禮新醫(yī)藥的Claudin18.2 ADC已進(jìn)入III期臨床霜幼。

此外撰类，B7-H3和B7-H4靶點(diǎn)也受到MNC巨頭的青睞。

2023年10月庵伙，默沙東斥資220億美元與第一三共達(dá)成3款A(yù)DC新藥合作拼建，其中除HER3靶點(diǎn)外，還有靶向B7-H3和CDH6的ADC藥物枪笆；同年10月辜尝、12月，翰森制藥分別將B7-H4 ADC藥物HS-20089贬嚷、B7-H3 ADC藥物HS-20093授予葛蘭素史克（GSK）僧少，合計(jì)潛在交易總額超過(guò)30億美元。

當(dāng)然汇光，新型ADC藥物走的都是前人沒(méi)走過(guò)的路供撵，必定會(huì)遇到研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

例如旱谐，吉利德的TROP2 ADC藥物Trodelvy蔗括，今年已接連在非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌適應(yīng)癥研發(fā)失敗撤防，而競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手科倫博泰/默沙東的SKB264/MK2870有望展現(xiàn)出BIC潛質(zhì)虽风，且默沙東已啟動(dòng)了9項(xiàng)全球III期臨床，意在競(jìng)爭(zhēng)中搶占優(yōu)勢(shì)寄月。

另外辜膝，MacroGenics的B7H3 ADC新藥Vobramitamab Duocarmazine，在針對(duì)前列腺癌患者的II期臨床TAMARACK研究中出現(xiàn)5例患者死亡，導(dǎo)致股價(jià)暴跌近80%厂抖。

結(jié)語(yǔ)：歸根結(jié)底茎毁，新藥研發(fā)本就是福禍相依，機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存忱辅。

可即便新型ADC藥物不定期爆出臨床失利的消息七蜘，仍不會(huì)阻擋全球藥企持續(xù)探索的腳步，尤其對(duì)于HER3墙懂、TROP2等廣譜抗癌靶點(diǎn)橡卤，更是必須拿下的“金礦”。