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解碼下一代爆款藥的命門
產(chǎn)業(yè)資訊 瞪羚社 2024-07-04 295

患者依從性被藥物研發(fā)廠商放到愈來愈重要的位置,這一考量現(xiàn)正在加速藥物迭代模鹿。

糖尿病DPP4小分子抑制劑口服藥物,從第一代維格列汀的一天服用兩次到武田的曲格列汀一周一次锨穷,再到海思科的考格列汀兩周服用一次。

高血脂癥治療藥物汗势,從小分子他汀類藥物一天一次岗憨,到大分子PCSK9抗體2-4周注射一次,再到小核酸藥物6個月注射一次锁熟。

不局限于代謝領(lǐng)域帝膊,自免領(lǐng)域藥物的迭代也在加速确奄。大熱靶點IL-4Rα的度普利尤單抗以良好有效性、安全性和兩周注射一次的便捷性僻跳,沖擊全球藥品前三的寶座闪铸,但后續(xù)3個月乃至6個月注射一次的長效抗體已經(jīng)在驗證性臨床的路上。

藥物革命來得迅速而兇猛茶月,尤其是不致命的慢病領(lǐng)域需五,患者對于藥物的便捷性要求越來越高,口服迭代注射(如GLP-1)轧坎、靜脈改良皮下宏邮、注射&口服長效化均為未來潛力巨大的藥物改良研發(fā)潛力方向。

急需改良劑型不僅涵蓋代謝缸血、自免這樣的慢病領(lǐng)域蜜氨,眼科疾病領(lǐng)域同樣迫在眉睫。

眼科致盲疾病注射方式急需改變

盡管我們看到捎泻,如屈光不正飒炎、白內(nèi)障等眼科常見疾病均可通過非侵入式給藥、手術(shù)治療方式來得到延緩和控制族扰,但在青光眼、黃斑變性為代表的大大小小致盲眼病中定欧,不僅部分領(lǐng)域治療用藥匱乏渔呵,而且現(xiàn)有藥物的患者依從性較低,仍然具備較大未滿足的臨床需求砍鸠。

尤其是全球第三大致盲眼病黃斑變性(AMD)扩氢,這是一種年齡高度相關(guān)性疾病(老年人致盲主要原因)京佃,全球患者近2億人椎裕,并且其是一種不可逆的致盲性疾病,目前沒有治愈方法崔狂。

目前皿进,眼內(nèi)注射抗VEGF藥物作為一線治療方案,但只能穩(wěn)定病程和一定程度提升患者視功能茶链。

濕性AMD應(yīng)用抗VEGF藥物治療需要采用玻璃體腔注射的方式將藥物輸送到眼底(從白眼球進針臊瞬,將藥物注射到眼球內(nèi)),這種方式必須在醫(yī)院完成颓之,首次治療需要連續(xù)幾個月到院內(nèi)注射银景,針對中老年患者而言依從性較差,長期難以堅持鹤梳。

另外诽粪,玻璃體腔注射亦可能出現(xiàn)眼內(nèi)出血庶咨,視網(wǎng)膜脫離,眼內(nèi)感染君铁,繼發(fā)性青光眼检碗,晶狀體醫(yī)源性損傷等副作用事件。

眼內(nèi)注射抗VEGF藥物目前誕生了阿柏西普球订、雷珠單抗等重磅炸彈后裸,注射頻率均為前三個月每月一次&之后每三個月注射一次,銷售峰值分別達到96.47億美元冒滩、43億美元微驶。

如羅氏的雙抗Vabysmo,就完全吃到了眼科藥物注射長效化的“改良紅利”开睡,其TENAYA因苹、LUCERNE兩項三期研究證據(jù)顯示,80%接受Vabysmo的nAMD患者能夠?qū)崿F(xiàn)每3個月或更長時間間隔的注射給藥篇恒,這相比阿柏西普扶檐、雷珠單抗有著更長的注射治療間隔,用藥依從性更好胁艰。

這也促使了Vabysmo快速放量及大賣款筑,2022年初獲得FDA的監(jiān)管批準,當年就實現(xiàn)了6.19億美元銷售額腾么,2023年收入更是增長至27億美元浩出。

這便是改良迭代臨床急需藥物品種的魅力所在。

延長半衰期和改良劑型靡隔,小核酸藥物先行

眾多的藥物研發(fā)廠商正在為提升AMD患者更長的給藥間隔而努力扶蜻,更有甚者要顛覆現(xiàn)有的玻璃體注射方式,這類選手都有共同的特點谆纸,便是小核酸技術(shù)領(lǐng)域的研發(fā)者搔绿。

延長藥物半衰期恰恰是小核酸藥物的突出優(yōu)點之一,目前經(jīng)穩(wěn)定化修飾的小核酸藥物可通過調(diào)控mRNA抑制相關(guān)蛋白的表達來實現(xiàn)更持久療效耻炕、更少的給藥頻次法顺。如諾華的長效降脂藥Inclisiran已經(jīng)可實現(xiàn)半年一次的給藥頻率,這對于大量疾病領(lǐng)域的治療有著巨大臨床價值定邪。

4D Molecular Therapeutics的基因療法4D-150率先對6個月AMD注射治療發(fā)起挑戰(zhàn)瓤鬓。

4D-150由公司定制和進化的玻璃體內(nèi)載體R100和表達Afliberept(阿柏西普)和VEGF-C抑制RNAi的轉(zhuǎn)基因盒組成,這種雙轉(zhuǎn)基因有效載荷可抑制驅(qū)動濕性AMD和DME的VEGF血管生成家族的四個成員:VEGF A乏束、B四乱、C和PlGF。

在今年初公布的二期PRISM研究數(shù)據(jù)顯示,既往接受過治療(過去一年接受超過6次VEGF眼內(nèi)注射)宣吱、疾病活動度嚴重的濕性AMD患者中窃这,高劑量組84%的患者只注射了0次或1次,63%的患者在接受治療后的24周內(nèi)無需補充注射阿柏西普征候;低劑量組90%的患者只注射了0次或1次杭攻,50%的患者在接受治療后的24周內(nèi)無需補充注射阿柏西普。

這意味著高劑量4D-150和低劑量4D-150分別使患者阿柏西普年注射分別減少了89%疤坝、85%兆解。

在安全性方面,長達48周的隨訪評估中跑揉,接受4D-150治療患者未觀察到明顯的炎癥锅睛,所有患者都成功地停用了局部皮質(zhì)類固醇,安全性和耐受性良好历谍。

在濕性AMD的長效小核酸藥物研發(fā)競賽中现拒,另一家隱隱與4D Molecular Therapeutics形成“分庭抗禮”之勢的,是Biotech公司Adverum Biotechnologies望侈。

Adverum旗下有一款Lxo-vec印蔬,其利用專有載體衣殼AAV.7m8,在專有表達盒的控制下攜帶阿柏西普編碼序列猛疗。

今年最新公布的Lxo-vec二期LUNA試驗中期數(shù)據(jù)顯示铅州,低劑量組和高劑量組濕性AMD患者每年注射抗VEGF分別平均減少94%和90%。分別有85%和68%患者在26周內(nèi)沒有接受補充注射定合。

安全性方面溶瞬,初步公布的數(shù)據(jù)中總體耐受性良好,而過去公布的Lxo-vec一期長期隨訪數(shù)據(jù)顯示:眼部不良事件(AE)均為輕度(80%)至中度(20%)螺矮。

當然殿漆,投資者也需要警惕小核酸藥物作為全新治療技術(shù)帶來的臨床風險忍猛,4D Molecular Therapeutics和Adverum Biotechnologies都曾經(jīng)因為患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)而暫停掉臨床的經(jīng)歷畅型,前者是4D-310基因療法治療法布里病心肌病的臨床,后者便是Lxo-vec治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變黃斑水腫(DME)的臨床掐股。

非基因療法的另辟蹊徑

在非基因療法層面乘澈,在AMD長效治療藥物領(lǐng)域目前取得最引人注目臨床數(shù)據(jù)的管線莫過于貝達藥業(yè)和Eyepoint合作的EYP-1901。

EYP-1901可以理解為一種新型給藥技術(shù)Durasert ETM和藥物伏羅尼布的結(jié)合扳九,通過在眼部持續(xù)釋放活性成分伏羅尼布尝鬓,進而阻斷所有VEGF亞型,以達到治療AMD玖瘸、延長抗VEGF注射治療周期和提升患者依從性的目的秸讹,實際上與小核酸療法有“異曲同工”之妙。

伏羅尼布是新一代VEGFR/血小板衍化生長因子受體(PDGFR)抑制劑,間歇地抑制VEGFR/PDGFR以達到有效抑制血管生成的作用璃诀,其片劑已在國內(nèi)上市弧可,用于治療腎癌。

Eyepoint的新型給藥技術(shù)Durasert包括一種生物可降解的基質(zhì)劣欢,在玻璃體內(nèi)注射給藥后隨著時間的推移能夠?qū)崿F(xiàn)長期藥物釋放棕诵,有效期可長達3年。據(jù)悉凿将,4種美國FDA批準的產(chǎn)品已采用該技術(shù)校套,并安全地在數(shù)千名患者眼中注射給藥。

2023年底牧抵,Eyepoint公布的EYP-1901治療AMD二期臨床數(shù)據(jù)(既往治療過的濕性AMD患者)顯示笛匙,在療效上其2mg和3mg劑量組與阿柏西普對照均達到了非劣性,同時2mg和3mg劑量組分別減少了89%和85%的患者治療負擔灭忠,分別有65%和64%患者眼睛在六個月內(nèi)沒有服用補充劑膳算。

在藥物安全性層面,安全性與耐受性良好攘体,未出現(xiàn)藥物相關(guān)的眼部或全身性嚴重不良反應(yīng)事件好浆,試驗中患者停藥率約4%。

EYP-1901作為非基因療法办轮,在wAMD療效浓朋、安全性和患者負擔降低層面的潛力絲毫不輸于基因療法,這彰顯了該款藥物在設(shè)計上的“另辟蹊徑”和“巨大的市場潛力”枫欢。

結(jié)語:目前看來磨搭,長效眼科藥物以及長效自免、代謝類藥物的聚焦研發(fā)策略是未來全球很長一段時間取得超額收益的研發(fā)路線之一返引,至少目前已經(jīng)涌現(xiàn)了一批股價股價巨大正反饋的Biotech缭亦,包括Apogee、4D Molecular隔每、Alnylam等等培穆。

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