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2024年1月22日笛粘，吉利德發(fā)布公告彰亥，稱其Trop2 ADC藥物——Trodelvy在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）的III期EVOKE-01研究未達(dá)試驗(yàn)主要終點(diǎn)。

消息一出伍配，吉利德股價(jià)立跌10%申广。

四個(gè)月后限匕，即2024年5月30日，吉利德又公布了Trodelvy治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的III期驗(yàn)證性TROPiCS-04研究的頂線結(jié)果东六。初步結(jié)果顯示困荤，研究未達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)（OS)然板。且與單藥化療相比，經(jīng)Trodelvy治療導(dǎo)致的患者死亡數(shù)量更多捎鹤。

基于這份公告秃标，大部分業(yè)內(nèi)聲音認(rèn)為，Trodelvy或?qū)o緣完全批準(zhǔn)亡荞，與尿路上皮癌這個(gè)適應(yīng)癥失之交臂教九。

拳頭ADC產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)接連失利，吉利德頭頂陰霾芯勘，二級(jí)市場(chǎng)表現(xiàn)也大不如前箱靴。

但在最近的采訪中，華爾街的一眾分析師提及Trodelvy時(shí)卻十分樂觀荷愕，認(rèn)為這款藥仍是吉利德腫瘤板塊中的重磅潛力選手......

Trop2 ADC的競(jìng)爭(zhēng)

2020年9月13日衡怀，吉利德以每股88.00美元的現(xiàn)金（共約210億美金）收購(gòu)Immunomedics，獲得Immunomedics的同類首創(chuàng)Trop-2 ADC安疗，即今天的核心角色——Trodelvy抛杨。彼時(shí)，Trodelvy剛被FDA加速批準(zhǔn)上市荐类，用于治療既往至少接受過兩種治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者怖现。

加入吉利德管線后，Trodelvy的mTNBC適應(yīng)癥被FDA于2021年4月被FDA完全批準(zhǔn)玉罐，并于2021年4月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療mUC屈嗤。之后，于2023年2月再次被FDA批準(zhǔn)用于經(jīng)預(yù)處理的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌吊输。

作為全球范圍內(nèi)首個(gè)上市的Trop2 ADC饶号，Trodelvy一連拿下三項(xiàng)適應(yīng)癥，一時(shí)風(fēng)光無兩季蚂。

2024年2月对轴，吉利德公布財(cái)報(bào)，Trodelvy共營(yíng)收10.63億美元肥刻，產(chǎn)品營(yíng)收首次跨過10億美元大關(guān)亮史。且相比于2022年同期，2023年第四季度Trodelvy的銷售額增長(zhǎng)了53%茄溢，主要得益于美國(guó)及歐洲需求的增加哩敞。

僅從以上信息來看，Trodelvy的表現(xiàn)雖說不上驚艷演侍，但也極具潛力哼狰。但也正如文章開頭所提及的，這款藥在進(jìn)入2024年后在NSCLC及mUC兩大適應(yīng)癥的探索上接連遇挫色递。同時(shí)痊追，這款藥面臨的危機(jī)除了本身臨床研究失利祷书，外部競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手也正在虎視眈眈。

不久前蛆狱，阿斯利康曾公布了其在研的Trop2 ADC藥物——Dato-DXd用于治療NSCLC的TROPION-Lung01的生存結(jié)果舔艾。結(jié)果顯示，與多西他賽相比洪囤，Dato-DXd的OS雖未達(dá)總生存期徒坡，但有利改善，加上早先已公布的具有臨床意義的PFS（無進(jìn)展生存期）數(shù)據(jù)瘤缩，這款藥極有可能獲批上市喇完。值得注意的是，這是目前肺癌領(lǐng)域首個(gè)且唯一取得全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)陽性結(jié)果的ADC藥物剥啤。

另外锦溪，Dato-DXd的另一項(xiàng)Ib期的TROPION-Lung02研究結(jié)果顯示，Dato-DXd與Keytruda（聯(lián)合或不聯(lián)合化療）作為晚期NSCLC一線治療展現(xiàn)出持久的抗腫瘤活性府怯，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)刻诊，均可觀察到療效獲益。

Dato-DXd是Trodelvy的一眾后繼者中目前勢(shì)頭最強(qiáng)勁的一個(gè)牺丙。2020年7月则涯，阿斯利康與第一三共達(dá)成合作共同開發(fā)Dato-DXd（也被稱為DS-1602）。目前冲簿，這款藥一線治療NSCLC粟判、一線治療三陰性乳腺癌及二/三線治療HR+/HER2-乳腺癌等的研究均已進(jìn)入III期臨床階段。但從阿斯利康當(dāng)下管線來看砍篇，Dato-DXd的適應(yīng)癥開發(fā)主要還是集中在肺癌及乳腺癌領(lǐng)域以叛，關(guān)于尿路上皮癌的探索仍在早期。

現(xiàn)存的轉(zhuǎn)機(jī)

針對(duì)尿路上皮癌的TROPiCS-04研究頂線結(jié)果未達(dá)預(yù)期笛蛋，Trodelvy是否將面臨撤市風(fēng)險(xiǎn)？

對(duì)此诊乐，Oppenheimer的高級(jí)分析師Hartaj Singh告訴BioSpace绢拓，雖然TROPiCS-04的結(jié)果對(duì)Gilead來說是個(gè)“令人沮喪”的打擊，但事情仍然存在轉(zhuǎn)機(jī)晰等。

據(jù)悉然怕，TROPiCS-04是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、全球歉莫、多中心鱼灶、隨機(jī)的研究，共招募711名既往接受含鉑化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療的局部晚期mUC 患者张绊。研究中信高，患者1：1隨機(jī)接受Trodelvy或標(biāo)準(zhǔn)化療（紫杉醇/多西他賽/長(zhǎng)春氟寧）闸衫。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)是PFS诽嘉、ORR蔚出、CBR及DoR。

針對(duì)這項(xiàng)失利的確證性試驗(yàn)虫腋，吉利德的早期官方公告提到曾指出一些關(guān)鍵信息：

1.雖未達(dá)主要終點(diǎn)骄酗，但OS數(shù)值表現(xiàn)出明顯改善。2.選定的預(yù)設(shè)亞組以及PFS和ORR等次要終點(diǎn)也存在明顯改善悦冀。

3.更多的患者死亡數(shù)主要發(fā)生在治療研究早期階段趋翻，并于中性粒細(xì)胞減少相關(guān)。

“我認(rèn)為Trodelvy的基本面實(shí)際上沒有改變盒蟆，他們會(huì)去和監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通……我推測(cè)嘿歌，該藥物在該適應(yīng)癥（mUC）上的成功機(jī)率超過五成”Singh表示。

目前茁影，TROPiCS-04的詳細(xì)數(shù)據(jù)仍在進(jìn)行在分析宙帝，結(jié)果未定。單就早期高死亡率而言募闲，吉利德認(rèn)為死亡率與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)步脓。而中性粒細(xì)胞減少和腹瀉是Trodelvy已知的風(fēng)險(xiǎn)，Trodelvy的標(biāo)簽中已包含這項(xiàng)黑框警告嘱庸。

黑框警告一定程度上與這款A(yù)DC本身相關(guān)空崇。據(jù)悉，Trodelvy的平均藥物抗體比（DAR）為7.6滥尉，相比至于Dato-DXd 的DAR（4.0）顯著高居绸。較高的DAR能在一定程度上增加藥物療效，但藥物本身的潛在脫靶效應(yīng)也或?qū)⑾鄳?yīng)增高昼反。持續(xù)和早期使用生長(zhǎng)因子可能會(huì)消除任何早期毒性死亡結(jié)果因登，但在這項(xiàng)試驗(yàn)中并未強(qiáng)制要求患者使用細(xì)胞因子。

基于較高的不良反應(yīng)發(fā)生率塔奋，吉利德已將粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防納入標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中步鸣。

另一個(gè)有利因素則仍要考慮患者端的需求。目前醇帅，對(duì)于一些復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高醒囊，或者一些攜帶變異型膀胱癌的患者而言，治療選擇并不多隐听，這使得潛在毒性的風(fēng)險(xiǎn)更容易接受通熄。

而從另一個(gè)角度而言，TROP2 的確是膀胱癌領(lǐng)域的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)找都，其在尿路上皮癌（包括膀胱癌）中高度表達(dá)唇辨，包括變異型組織學(xué)亞型廊酣。

而Trodelvy是目前mUC領(lǐng)域唯一一款上市TROP2 ADC產(chǎn)品。

參考資料

1.https://www.biospace.com/article/gilead-s-trodelvy-adc-stumbles-in-late-stage-trial-but-remains-prized-cancer-asset-/?keywords=Gilead

2.各公司官網(wǎng)

3.其他公開資料