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據(jù)不完全統(tǒng)計泛红，2024年上半年FDA拒批了16款新藥，涉及ADC藥物、細(xì)胞療法、基因療法、抗體和組合療法。小編匯總?cè)缦拢?

六月：

Rocket:KRESLADI

2024年6月28日，Rocket Pharmaceuticals宣布美國食品和藥物管理局（FDA）針對其公司在研基因療法KRESLADI? （marnegragene autotemcel; marne-cel）的生物制劑許可申請發(fā)出了一份完整答復(fù)函 (CRL)幻妓，其中FDA要求提供有限的額外化學(xué)制造和控制 (CMC) 信息以完成審查。此前劫拢，該機(jī)構(gòu)以需要更多時間審查生產(chǎn)過程為由肉津，將其決定推遲了三個月。

Kresladi（曾用名RP-L201）是一款用以治療嚴(yán)重白細(xì)胞粘附缺陷-I（LAD-I）的在研基因療法尚镰，該療法通過慢病毒對患者的自體造血干細(xì)胞進(jìn)行基因工程化改造阀圾，以遞送ITGB2基因的功能性拷貝。該基因編碼β-2整合素成分CD18狗唉，這是一種促進(jìn)白細(xì)胞粘附并使其從血管中滲出以抵抗感染的關(guān)鍵蛋白質(zhì)初烘。

默沙東/第一三共:HER3-DXd

6月26日，F(xiàn)DA 已對第一三共和默沙東提交的加速批準(zhǔn)Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）生物制品許可申請（BLA）發(fā)出完全回復(fù)信（CRL）音哟，該藥物用于治療先前接受過兩種或兩種以上系統(tǒng)療法的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者貌授。該完全回復(fù)信是由于對第三方制造設(shè)施的檢查發(fā)現(xiàn)的問題。信函中未發(fā)現(xiàn)提交的療效或安全性數(shù)據(jù)存在任何問題犯渣，這也意味HER3-DXd仍有望成為首款獲批上市的HER3 ADC势嫁。

Patritumab Deruxtecan是一種專門設(shè)計的潛在首創(chuàng)的HER3靶向DXd抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前正由第一三共和默沙東聯(lián)合開發(fā)甥轿。去年10月水芍，默沙東與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，以220億美元的總交易額獲得該產(chǎn)品以及另外兩款A(yù)DC在日本以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益绿相。

艾伯維:ABBV-951

6月25日存裁，艾伯維（AbbVie）公司表示已收到美國FDA關(guān)于帕金森病候選藥物ABBV-951新藥申請的完整回應(yīng)函斋垫。這是FDA自去年以來針對該藥物發(fā)布的第二封完整回應(yīng)函，這次是因為第三方供應(yīng)商出現(xiàn)的問題郊纱。

對該工廠的檢查不涉及ABBV-951或任何艾伯維藥品届饰。CRL沒有發(fā)現(xiàn)任何與ABBV-951的安全性、有效性或標(biāo)簽（包括設(shè)備）有關(guān)的問題臼蔼。CRL沒有要求艾伯維進(jìn)行更多與藥物或設(shè)備相關(guān)的療效和安全性試驗狸眼。

ABBV-951復(fù)方中的兩種成分foslevodopa / foscarbidopa分別是左旋多巴和卡比多巴的前藥，具有較高水溶性浴滴，可以通過一個連接到皮下的泵實現(xiàn)持續(xù)24小時皮下輸注給藥拓萌，從而使體內(nèi)的左旋多巴和卡比多巴濃度在24h內(nèi)保持穩(wěn)定，改善晚期帕金森病患者的藥效波動巡莹。

五月：

江蘇恒瑞/HLB:“雙艾”療法

5月17日司志，Elevar Therapeutics子公司HLB及其在中國的合作伙伴江蘇恒瑞醫(yī)藥宣布收到FDA對于注射用卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線治療的BLA申請的完整回復(fù)信（CRL），在CRL中FDA表示會對恒瑞提交的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查缺陷完整回復(fù)進(jìn)行全面評估降宅，以及由于部分國家的旅行限制，無法在審查周期內(nèi)完成必需的生物學(xué)研究監(jiān)測計劃(BIMO)臨床檢查囚霸，因此該產(chǎn)品的BLA申請將被拒絕腰根。對此，恒瑞表示將盡快重新提交申請拓型。

卡瑞利珠單抗（camrelizumab）是恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的人源化抗PD-1單克隆抗體额嘿，于2019年5月在中國獲批上市，此前已在肺癌劣挫、肝癌册养、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤種中獲批了9個適應(yīng)癥险悲。阿帕替尼（rivoceranib）是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一款針對血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑修梭，于2014年10月在中國獲批上市，目前有3個適應(yīng)癥獲批专勇，分別為單藥用于晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌纸级、既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細(xì)胞癌、聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌客洁。

Dynavax：Heplisav-B

5月14日描刹，Dynavax Technologies 宣布FDA拒絕了其重組蛋白乙型肝炎疫苗用于在血液透析中患者的補(bǔ)充生物制品許可證申請。

這家加州生物制藥公司表示垢类，它收到了監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于其sBLA的完整回復(fù)函（CRL）婆崔，其中包括來自119名接受血液透析的成人的四劑量Heplisav-B方案的I期HBV-24研究的臨床免疫原性和安全性數(shù)據(jù)。根據(jù)CRL革襟，“申請沒有提供足夠的數(shù)據(jù)來支持對有效性或安全性的全面評估十卖∽磕”

FDA 認(rèn)為該申請沒有提供足夠的數(shù)據(jù)來支持有效性或安全性的全面評估。CRL表示壤趴，HBV-24的數(shù)據(jù)不足涎拉，因為第三方臨床試驗現(xiàn)場運(yùn)營商銷毀了大約一半?yún)⒓釉囼灥氖茉囌叩臄?shù)據(jù)源文件。該公司還透露的圆，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)單臂研究中的受試者總數(shù)“不足以評估四劑方案的安全性”鼓拧。

Dynavax在其新聞稿中表示，F(xiàn)DA拒絕其sBLA不會影響歐盟委員會于2023年10月批準(zhǔn)血液透析患者四劑量方案的決定越妈，或Heplisav-B在美國季俩、歐盟和英國被批準(zhǔn)用于預(yù)防所有已知乙型肝炎病毒亞型引起的成人感染的適應(yīng)癥。

四月：

Abeona：pz-cel

4月22日梅掠，Abeona Therapeutics宣布FDA針對其細(xì)胞療法 prademagene zamikeracel (pz-cel酌住，EB-101)的完整回復(fù)信 (CRL)，F(xiàn)DA拒絕了該療法上市阎抒，并要求其提供治療的有效信息酪我，以及滿足額外的CMC 要求才能批準(zhǔn)申請。受此消息影響且叁，Abeona股價大跌53%都哭。

Pz-cel是一種體外基因校正的自體細(xì)胞療法，用于治療RDEB患者逞带。該療法由表皮片組成欺矫，旨在將功能性COL7A1基因傳遞到患者自身的皮膚細(xì)胞中，以實現(xiàn)正常的VII型膠原蛋白表達(dá)吱台，并促進(jìn)傷口愈合姥憋。

試驗表明，pz-cel可以幫助治愈傷口苦爸，并減輕RDEB患者的疼痛拼肥。然而，F(xiàn)DA對其位于俄亥俄州克利夫蘭的制造工廠進(jìn)行檢查密士，因pz-cel制造相關(guān)的問題成吓，F(xiàn)DA駁回了pz-cel的上市申請，但沒有要求提供額外的試驗或數(shù)據(jù)來支持后續(xù)申請孙般。pz-cel原定PDUFA 日期是2024年5月25日切咸，現(xiàn)在將有所推遲。

Supernus：SPN-830

4月8日谊蚣，F(xiàn)DA宣布Supernus Pharmaceuticals治療帕金森病的藥物SPN-830第二次被拒玲崩，原因是質(zhì)量和設(shè)備問題。SPN-830是一種阿樸嗎啡注射劑职鸟，用于持續(xù)治療帕金森裁瞬健（PD）的運(yùn)動波動（間歇性發(fā)作）藏斩。受此影響，Supernus股價在盤前下跌了10%却盘。

CRL中表示有兩個方面需要FDA進(jìn)行更多審查狰域。第一個問題是Supernus需要提供更多信息，包括有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的更多信息黄橘。Supernus指出最近向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交了更多的產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)兆览，但尚未得到審查。FDA 提出的另一個問題與輸液設(shè)備的主文件有關(guān)塞关。Supernus 表示抬探，主文件是專有的，并計劃與設(shè)備制造商討論監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的信息和重新提交 NDA 所需的步驟帆赢。與此同時小压，Supernus公司表示，沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床安全性或有效性問題需要獲得批準(zhǔn)椰于。

三月：

Vanda：Hetlioz

3月6日怠益，Vanda Pharmaceuticals宣布，已經(jīng)收到FDA就Hetlioz（他司美瓊）治療失眠補(bǔ)充新藥申請（sNDA）發(fā)出的完整回應(yīng)函姻眼。FDA表示發(fā)現(xiàn)了標(biāo)簽和上市后要求/保證之外的缺陷呼笨，不能批準(zhǔn)目前的sNDA。Vanda正在對其進(jìn)行審查栖俐，并評估下一步行動。

Hetlioz是一款褪黑素受體激動劑陷立，2014年1月在美國獲批治療非24小時睡眠覺醒障礙肥寺。2020年12月，該產(chǎn)品拓展新適應(yīng)癥柱炼，獲FDA批準(zhǔn)治療史密斯-馬吉利綜合征 (SMS) 夜間睡眠障礙糯敢。

Viatris/Mapi Pharma：GA Depot

3月11日，暉致（Viatris）和Mapi Pharma共同宣布收到FDA就GA Depot（醋酸格拉替雷痒脊，40mg）用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）瞎弥。關(guān)于FDA拒絕的具體細(xì)節(jié)很少，這兩家公司僅表示驮觅，他們目前正在審查完整回復(fù)函祝鞍，以更好地確定GA Depot 40的“適當(dāng)下一步”。

GA Depot 40的活性成分醋酸格拉替雷是一種免疫調(diào)節(jié)劑闯捎，1996年在美國獲批用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）椰弊，商品名為Copaxone。2023年6月瓤鼻，格拉替雷在中國獲批上市秉版。GA Depot的NDA主要是基于一項III期研究的積極結(jié)果贤重。該研究評估了GA Depot對比安慰劑治療RMS患者的有效性、安全性和耐受性清焕。結(jié)果顯示并蝗，GA Depot組患者的年復(fù)發(fā)率相比安慰劑組降低了30.1%（P=0.0066）。

Regeneron：Odronextamab

3月25日秸妥，再生元宣布滚停，F(xiàn)DA拒絕其CD3/CD20雙抗Odronextamab治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性濾泡淋巴瘤（FL）和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的上市申請，再生元表示唯一原因是確證臨床的入組狀態(tài)問題筛峭，F(xiàn)DA在完整的回復(fù)函（CRL）中沒有發(fā)現(xiàn)任何與有效性铐刘、安全性、試驗設(shè)計影晓、標(biāo)簽或制造有關(guān)的問題镰吵。

這款CD3/CD20雙抗已在復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤以及復(fù)發(fā)／難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤( DLBCL )中獲得批準(zhǔn)，均經(jīng)過2線或2線以上的系統(tǒng)治療捉瘟。在12月的ASH上旁班，Regeneron報告了DLBCL的2期數(shù)據(jù)，顯示52%的反應(yīng)率铲锭。如果上市成功职菜，Odronextamab將是繼基因泰克(Genentech)的Lunsumio和Genmab/艾伯維(AbbVie)的Epkinly之后，市場上第三種CD20xCD3雙特異性抗體欲华。

二月：

Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam

2月23日兰险，Venatorx和Melinta共同宣布，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于頭孢吡肟-他尼波巴坦（cefepime-taniborbactam）新藥申請的完整回應(yīng)函天殉。

CRL沒有發(fā)現(xiàn)NDA中的臨床安全性或有效性問題脚培，F(xiàn)DA也沒有要求任何新的臨床試驗來支持頭孢吡肟-他尼波巴坦的批準(zhǔn)。FDA要求提供額外的化學(xué)靡鞭、生產(chǎn)和控制(CMC)以及有關(guān)藥物纺围、測試方法和生產(chǎn)工藝的相關(guān)數(shù)據(jù)。

頭孢吡肟-他尼波巴坦是一種實驗性靜脈注射(IV) β-內(nèi)酰胺/ β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(BL/BLI)抗生素組合蜘辕，用于治療成人復(fù)雜尿路感染(cUTIs)僧旬，包括腎盂腎炎、醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)細(xì)菌性肺炎(HABP/VABP)逼庞。

Minerva：Roluperidone

2月27日蛇更，Minerva Neurosciences宣布收到FDA就5-HT2A受體和σ2受體拮抗劑Roluperidone用于治療精神分裂癥陰性癥狀的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），表示拒批其精神分裂癥新藥往堡。受此消息影響械荷，Minerva股價大跌59%。

在CRL中虑灰，F(xiàn)DA 指出了以下四點拒批理由：雖然MIN-101C03研究在主要療效終點上顯示出統(tǒng)計學(xué)意義吨瞎，但其本身不足以確立實質(zhì)性的有效性證據(jù)痹兜；提交的NDA缺乏有關(guān)同時服用抗精神病藥物的數(shù)據(jù)；NDA材料缺乏證明Roluperidone對改善精神分裂癥陰性癥狀具有臨床意義的必要數(shù)據(jù)颤诀；在已提交的安全性數(shù)據(jù)中字旭，至少服用12個月擬議劑量（64mg）Roluperidone的患者數(shù)量不足。

為了解決這些缺陷崖叫，F(xiàn)DA規(guī)定Minerva必須至少再提交一項積極遗淳、充分和對照良好的研究，以支持Roluperidone治療陰性癥狀的安全性和有效性心傀。Minerva還必須提供額外的數(shù)據(jù)來證明Roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)合用藥的安全性和有效性止既，以進(jìn)一步支持Roluperidone的有效性并證明擬議劑量的長期安全性。

Theratechnologies：Trogarzo

2月27日垂暖，Theratechnologies宣布核瘤，美國食品和藥物管理局（FDA）已就該公司關(guān)于Trogarzo?（ibalizumab-uiyk）維持劑量的肌肉注射（IM）給藥方法的補(bǔ)充生物制品許可申請（sBLA）發(fā)出了拒絕備案函（RTF）。經(jīng)初步審查穗阐，FDA認(rèn)定該sBLA不夠完整涉泡，無法進(jìn)行實質(zhì)性審查。RTF指出能莫，sBLA沒有包含建立Trogarzo? IM給藥途徑與靜脈輸注給藥途徑之間藥代動力學(xué)橋梁所需的數(shù)據(jù)政茄。

Trogarzo?（ibalizumab-uiyk）是一種長效、CD4導(dǎo)向妇愉、附著后HIV-1抑制劑彭闷。在美國，Trogarzo?與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用芳企，適用于治療目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法無效的多重耐藥HIV-1感染的重度治療經(jīng)驗成人的1型人類免疫缺陷病毒（HIV-1）感染拨聚。Trogarzo? 在加拿大未獲批準(zhǔn)。

一月：

安斯泰來：zolbetuximab

2024年1月9日琐览，安斯泰來宣布其收到FDA就CLDN18.2單抗zolbetuximab上市申請發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL），暫時拒絕批準(zhǔn)上市柑土，作為Claudin18.2陽性蜀肘、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌的一線治療方案。

在CRL信函中稽屏，FDA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷扮宠，表示不能在原定的PDUFA日期前批準(zhǔn)該藥上市。其中狐榔，F(xiàn)DA未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問坛增，也沒有要求開展額外的臨床試驗。安斯泰來表示薄腻，這些生產(chǎn)缺陷不會造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患收捣，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作届案，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。

Venatorx/Melinta：cefepime-taniborbactam

2024年1月18日罢艾，F(xiàn)DA 拒絕批準(zhǔn)日本SNBL旗下Satsuma Pharmaceuticals用于治療急性偏頭痛的雙氫麥角胺鼻粉產(chǎn)品 STS101上市楣颠。STS101 是鼻腔給藥偏頭痛藥物甲磺酸雙氫麥角胺 (DHE) 的重新配制版本，利用 Satsuma 的專有設(shè)備進(jìn)行遞送咐蚯，整體只有口紅大小拯拓，方便攜帶和使用。

完整回應(yīng)函 (CRL) 中指出了STS101的化學(xué)须涣、制造和控制 (CMC) 方面的問題涌咪。CRL 沒有指出STS101有任何安全問題，也沒有要求進(jìn)行額外的研究盐腻。Satsuma 將與 FDA 討論拒絕事宜降乔，以重新提交上市申請。

Defender：DPI-386鼻用凝膠

1月30日嘁汗，Defender Pharmaceuticals宣布FDA簽發(fā)了一份完整答復(fù)函（CRL）鹤肥，拒批了該公司用于預(yù)防暈動病引起的惡心和嘔吐的鼻內(nèi)東莨菪堿凝膠（DPI-386鼻用凝膠）NDA。該公司沒有說明監(jiān)管機(jī)構(gòu)拒絕該藥物的原因揣恳。

DPI-386凝膠在一項3期冠樱、雙盲、安慰劑對照研究(NCT05548270)中進(jìn)行了評估一膝，該研究包括約500名在海上航行中暴露于運(yùn)動的成年人颠舞。研究參與者被隨機(jī)分配到自行服用東莨菪堿鼻用凝膠(每0.12克凝膠含0.2毫克東莨菪堿HBr)或安慰劑組。研究結(jié)果顯示顾腊，與安慰劑組相比粤铭，鼻內(nèi)東莨菪堿組未報告嘔吐和未請求搶救藥物(主要終點)的患者比例顯著更高。

總結(jié)

被美國FDA批準(zhǔn)上市往往相當(dāng)于拿到了全球通行證杂靶。但近年來FDA在創(chuàng)新藥的上市審批上日漸趨嚴(yán)梆惯，以高標(biāo)準(zhǔn)、高要求將多款創(chuàng)新藥被拒之門外吗垮。從這半年的拒批理由來看垛吗，CMC問題是FDA新藥拒絕占比最大因素，其次第三方問題也愈發(fā)普遍烁登，這提示藥企需高度重視對第三方的監(jiān)管和核查怯屉，審慎避坑。

參考資料：各公司公告