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同一天肘论、兩家巨頭、兩起超10億美元BD引爆阿爾茨海默捕桨ⅰ（下稱(chēng)AD）賽道。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年8月6日埂伺，衛(wèi)材宣布畴制，已經(jīng)與萬(wàn)春醫(yī)藥（Beyond Spring）子公司——美國(guó)蛋白質(zhì)降解新創(chuàng)Seed Therapeutic簽署合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)夭掸、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化用于多種未公開(kāi)的神經(jīng)退行性疾病和腫瘤學(xué)靶點(diǎn)的新型分子膠降解劑译快。并將由Seed Therapeutic率先進(jìn)行神經(jīng)退化性疾病和腫瘤學(xué)相關(guān)的臨床前研究。

根據(jù)協(xié)議條款呢烦，Seed有權(quán)獲得高達(dá)15億美元的預(yù)付款以及臨床前攻内、臨床、監(jiān)管和銷(xiāo)售里程碑付款闻蛀，以及衛(wèi)材在戰(zhàn)略研究合作下行使其獨(dú)家權(quán)利時(shí)獲得的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)匪傍。Seed Therapeutic將主導(dǎo)選定靶點(diǎn)的臨床前發(fā)現(xiàn)活動(dòng)，包括E3連接酶的選擇和分子膠降解劑的鑒定循榆；衛(wèi)材將擁有開(kāi)發(fā)和商業(yè)化此次合作產(chǎn)生化合物的獨(dú)家權(quán)利析恢。

另一邊，專(zhuān)注于基因治療藥物公司秧饮、基因編輯領(lǐng)導(dǎo)者Sangamo Therapeutics, Inc.(納斯達(dá)克股票代碼：SGMO映挂，下稱(chēng)Sangamo)宣布，公司已經(jīng)與羅氏集團(tuán)旗下公司基因泰克達(dá)成許可協(xié)議盗尸，開(kāi)發(fā)靜脈注射基因組藥物來(lái)治療包括阿爾茲海默病的神經(jīng)退行性疾病柑船。分子膠降解劑（molecular glue degraders）是近年MNC的重要關(guān)注領(lǐng)域，衛(wèi)材的此次合作泼各，也宣示該公司進(jìn)軍分子膠降解劑領(lǐng)域鞍时。

根據(jù)協(xié)議條款，Sangamo負(fù)責(zé)完成技術(shù)轉(zhuǎn)讓和某些臨床前活動(dòng)扣蜻，基因泰克負(fù)責(zé)所有臨床開(kāi)發(fā)逆巍、監(jiān)管互動(dòng)、制造和全球商業(yè)化莽使『窠希基因泰克預(yù)計(jì)將向Sangamo支付5000萬(wàn)美元的前期許可費(fèi)和階段性付款。此外港苗，Sangamo有資格獲得高達(dá)19億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑蚤岗。

根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，基因泰克獲得基于鋅指（zinc finger）蛋白的表觀遺傳學(xué)抑制劑的開(kāi)發(fā)權(quán)益陌贪，靶向編碼Tau蛋白的MAPT基因变硬。Tau蛋白是在阿爾茨海默病和其他Tau蛋白病（tauopathies）中具有關(guān)鍵作用的蛋白。此外粱宝，基因泰克獲得使用Sangamo公司的獨(dú)有腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼STAC-BBB的權(quán)益仲蔼。這款A(yù)AV衣殼在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出強(qiáng)力穿越血腦屏障（BBB）的能力。

受此消息的影響造轴，Sangamo的股價(jià)上漲了29%梢翼。

諾獎(jiǎng)得主加盟萬(wàn)春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutic彰你，獨(dú)創(chuàng)獨(dú)創(chuàng)“分子膠”技術(shù)

萬(wàn)春醫(yī)藥成立2010年胀邀，致力于通過(guò)研發(fā)first-in-class藥物改善癌癥患者的生活質(zhì)量。經(jīng)過(guò)10多年的發(fā)展柿菩，萬(wàn)春醫(yī)藥已取得一系列研究突破戚嗅。其中，2021年重大進(jìn)展格外矚目的一年：在研核心產(chǎn)品普那布林（plinabulin）分別在中國(guó)和美國(guó)獲得“突破性治療品種”枢舶、“突破性療法認(rèn)定”懦胞，并在一項(xiàng)3期臨床研究中達(dá)到主要和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。此外凉泄，其子公司Seed Therapeutics還在蛋白降解技術(shù)領(lǐng)域與禮來(lái)達(dá)成了高達(dá)8億美元的技術(shù)授權(quán)合作躏尉。

Seed Therapeutics的研發(fā)團(tuán)隊(duì)由泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬(wàn)春醫(yī)藥CEO黃嵐博士擔(dān)綱領(lǐng)銜后众。值得一提的是胀糜，萬(wàn)春醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域有多年深厚的技術(shù)積累：1999年11月12日，黃嵐博士在世界上解出第一個(gè)蛋白降解系統(tǒng)的E3結(jié)合酶結(jié)構(gòu)蒂誉，并在科學(xué)雜志發(fā)表教藻，21年后的同一天，Seed Therapeutics和禮來(lái)簽訂合作右锨。

Seed Therapeutics技術(shù)核心專(zhuān)家還包括Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所研究員括堤、TPD結(jié)構(gòu)生物學(xué)家和華盛頓大學(xué)藥理學(xué)教授鄭寧教授和Michele Pagano教授。其中绍移，鄭寧教授在2014年首次解出創(chuàng)新CRL E3結(jié)構(gòu)沛专，并在Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表。Michele Pagano教授是Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所研究員啤盯、TPD生物學(xué)和癌癥專(zhuān)家讯翎，以及紐約大學(xué)生物化學(xué)和分子藥理學(xué)系主任。

在此基礎(chǔ)上嘱疑，Seed Therapeutics研發(fā)團(tuán)隊(duì)十余年持續(xù)開(kāi)發(fā)積累卤舆，尋求如何構(gòu)建更多獨(dú)特的化合物以作為多種疾病的潛在治療方法。

Seed Therapeutics獨(dú)立開(kāi)創(chuàng)了一種名為“分子膠”的技術(shù)仁灶，用以誘導(dǎo)所有細(xì)胞中普遍存在的蛋白降解機(jī)制挥肤，目的是識(shí)別并降解通常不作為藥物靶點(diǎn)的致病蛋白。更重要的是，Seed Therapeutics的分子膠項(xiàng)目關(guān)注的是化學(xué)特性更接近于成藥的NCE理秃，這與蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的開(kāi)發(fā)策略有所不同达玉，這種開(kāi)發(fā)策略的特點(diǎn)是將最大限度提高后續(xù)研究階段成藥的可能性。

分子膠柴伪，顧名思義像膠水一樣的小分子蹲居。其工作原理是通過(guò)與一種稱(chēng)為E3泛素連接酶的酶結(jié)合，改變其表面形狀睦授，使其能夠與目標(biāo)蛋白結(jié)合两芳。一旦形成三者結(jié)合，E3連接酶就會(huì)在蛋白質(zhì)中添加一條泛素分子鏈去枷，從而觸發(fā)細(xì)胞的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)怖辆，將目標(biāo)蛋白質(zhì)分解。

需要指出的是删顶，獲準(zhǔn)用于治療人類(lèi)疾病的藥物大部分是通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的分子靶點(diǎn)而影響與靶點(diǎn)相關(guān)的信號(hào)通路或作用竖螃，進(jìn)而發(fā)揮療效。采用這一傳統(tǒng)策略發(fā)現(xiàn)的藥物和候選藥物在細(xì)胞中的主要作用靶點(diǎn)為蛋白質(zhì)逗余，這類(lèi)物質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)的重要成分特咆，一旦出現(xiàn)異常，就會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生或進(jìn)展录粱。值得注意的是腻格，使用上述藥物開(kāi)發(fā)策略時(shí)，與疾病相關(guān)的蛋白中僅有不到30%具有“可成藥”潛質(zhì)关摇。因此荒叶，在多種嚴(yán)重適應(yīng)癥的治療方法開(kāi)發(fā)期間，限制因素在于缺乏可成藥的蛋白靶點(diǎn)何屏，而非對(duì)疾病本身的生物學(xué)特征缺乏了解钻字。

也就是說(shuō)，在傳統(tǒng)的小分子藥物中甫危，藥物與致病靶點(diǎn)結(jié)合占據(jù)了結(jié)合位點(diǎn)哈痘，使得致病靶點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮作用，而對(duì)于不可成藥靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)售荆，由于沒(méi)有結(jié)合位點(diǎn)鼎派，傳統(tǒng)小分子藥物則無(wú)法與其結(jié)合。在細(xì)胞內(nèi)部俭柒，很多生理過(guò)程是需要靠300000多個(gè)蛋白與蛋白的相互作用完成径候，比如快速的修飾和調(diào)節(jié)，或是快速的合成和降解帅维。

對(duì)于分子膠創(chuàng)新來(lái)說(shuō)速袁，尋找新的E3是一條重要路線(xiàn)协固。而Seed Therapeutics開(kāi)發(fā)的新療法將使用新型E3來(lái)誘導(dǎo)特異性蛋白降解，從而對(duì)致病蛋白或與其他療法耐藥相關(guān)的蛋白產(chǎn)生功能抑制作用绳匀，最終突破這一瓶頸芋忿。這一突破性開(kāi)發(fā)策略有望令成千上萬(wàn)的嚴(yán)重疾病患者明顯從中獲益，其中包括各類(lèi)癌癥患者和阿爾茨海默患者疾棵。

衛(wèi)材此次除了加盟合作外戈钢，也宣布完成Seed Therapeutic的A3輪2400萬(wàn)美元領(lǐng)投，Seed Therapeutic表示是尔，該筆資金將推進(jìn)旗下口服降解劑RBM39殉了，進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)，這款藥物正是建立于衛(wèi)材在降劑解開(kāi)發(fā)上的創(chuàng)新結(jié)果嗜历。此外宣渗，Seed Therapeutic也將利用該資金抖所，進(jìn)行另一款針對(duì)阿茲海默癥tau蛋白降解的候選藥物開(kāi)發(fā)梨州。Seed Therapeutic預(yù)計(jì)在2026年向FDA提交IND申請(qǐng)，同時(shí)也會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大公司目標(biāo)蛋白質(zhì)降解平臺(tái)的研發(fā)田轧。

BD人氣王暴匠、基因編輯“鼻祖級(jí)”公司，曾被其他巨頭拋棄

當(dāng)日的另一位主角Sangamo創(chuàng)立于1995年傻粘，于2000年上市每窖。前稱(chēng)Sangamo BioSciences，總部位于美國(guó)加州Richmond迹遏。公司專(zhuān)注于基因組編輯菊蹬、基因調(diào)控和細(xì)胞治療平臺(tái)技術(shù)。其專(zhuān)利技術(shù)——鋅指DNA結(jié)合蛋白（ZFP）技術(shù)用于特定的基因組修飾和基因調(diào)控懒俊，可用于特異性敲除基因或?qū)⒅委熁虿迦氲骄_位置掏谎，更是有目前基因編輯的三大技術(shù)之一（另外兩大為轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)子——TALEN，和規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)——CRISPR）的美名钮瘪。

Sangamo已經(jīng)研究ZFN基因編輯技術(shù)有20余年锄菊，并且是該技術(shù)的主要專(zhuān)利持有者。由于Sangamo的研究和開(kāi)發(fā)工作湿铃，ZFN在基因編輯領(lǐng)域取得了多項(xiàng)第一：第一個(gè)編輯人類(lèi)細(xì)胞基因占犹、第一個(gè)編輯體外基因和第一個(gè)編輯體內(nèi)基因。

與CRISPR相比碉办，ZFN作為基因編輯工具的主要劣勢(shì)是開(kāi)發(fā)高質(zhì)量基因編輯產(chǎn)品費(fèi)時(shí)且繁瑣理币。雖然這種明顯的差異仍然存在，但Sangamo已經(jīng)改進(jìn)了開(kāi)發(fā)過(guò)程虐干，從而縮短了ZFN的開(kāi)發(fā)時(shí)間聋亡，并減少了它的費(fèi)用湖饱。在過(guò)去，ZFN的開(kāi)發(fā)周期可能長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月杀捻，而確定最終治療ZFN通常耗時(shí)一年井厌。經(jīng)過(guò)Sangamo改進(jìn)后，開(kāi)發(fā)周期已經(jīng)縮短到10天致讥，在此期間仅仆，細(xì)胞中的構(gòu)建體被設(shè)計(jì)、組裝和測(cè)試垢袱，最終生產(chǎn)治療ZFN所需的總時(shí)間已經(jīng)縮短至3個(gè)月墓拜。

2016年，Sangamo在Nature Communications上發(fā)表了一篇論文请契，他們開(kāi)發(fā)了一個(gè)系統(tǒng)咳榜，可以選擇以高比率在正確的位置切割基因的ZFN，即使在非常高的靶向活性下爽锥，仍然保證脫靶率降至檢測(cè)限水平或者更低涌韩。

Sangamo通過(guò)運(yùn)用ZFN基因編輯技術(shù)等進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)，還與輝瑞匙杏、賽諾菲模朋、武田、等制藥公司合作執(zhí)行后期臨床試驗(yàn)和商業(yè)化發(fā)展充陷，來(lái)開(kāi)發(fā)不同方向的技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)品谆府。

不過(guò)，即使是商業(yè)合作的人氣王也有遇挫的時(shí)候徊儿。2023年灯趁，諾華公司表示將終止其于2020年與Sangamo簽署的一項(xiàng)研究基因調(diào)控療法以治療三種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的協(xié)議。與此同時(shí)泼剩，渤健也表示終止與Sangamo就治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因療法達(dá)成的協(xié)議稼炉。且兩家公司都表示，終止合作決定是出于公司發(fā)展戰(zhàn)略評(píng)估做出的洼眶，累計(jì)超4億美元的項(xiàng)目就這樣喊停了茴典。

好在諾華與渤健的終止策略并沒(méi)有引發(fā)多米諾骨牌效應(yīng)。經(jīng)歷裁員風(fēng)波后白庙，Sangamo最終被羅氏相中消院。羅氏業(yè)務(wù)開(kāi)發(fā)部門(mén)負(fù)責(zé)人Boris Za?tra表示：“憑借在神經(jīng)學(xué)研究方面的經(jīng)驗(yàn)、專(zhuān)業(yè)知識(shí)和資源搬设，羅氏已經(jīng)處于獨(dú)特的地位穴店，可以探索治療神經(jīng)退行性疾病的變革性方法，其中就包括基因療法拿穴∑矗”

相比更受研發(fā)青睞但尚且存在安全風(fēng)險(xiǎn)的CRISPR忧风，ZFN需要的蛋白改造知識(shí)比CRISPR要多。但Sangamo堅(jiān)持認(rèn)為球凰，對(duì)于治療而言狮腿，“最簡(jiǎn)單的也許并不是最好的”，這或許解釋了為什么各大MNC爭(zhēng)相與Sangamo合作呕诉，尋找治療的新可能性缘厢。

分子膠VS基因治療，MNC還在等待成功故事

分子膠降解劑是這5年MNC關(guān)注的焦點(diǎn)甩挫，其熱度不亞于ADC贴硫，在該領(lǐng)域中，包括輝瑞伊者、禮來(lái)英遭、賽諾菲、諾華托津、默沙東蔑氛、拜耳等都已進(jìn)入該賽道。2023年以來(lái)绵顷，包括BMS补屎、羅氏、默沙東等MNC相繼與海外biotech達(dá)成分子膠技術(shù)平臺(tái)/項(xiàng)目合作螺蜻，潛在交易總額超過(guò)百億美元。

其中諾華在分子膠降解劑的并購(gòu)上動(dòng)作頻頻禽制，最近一次收購(gòu)是在2024年4月與Arvinas達(dá)成總額10.1億美元的獨(dú)家策略合作共同開(kāi)發(fā)治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性攝護(hù)腺癌（mCRPC）的口服蛋白質(zhì)降解靶向嵌合體（PROTAC）ARV-766剪酵，以及靶向AR-V7的mCRPC臨床前候選蛋白質(zhì)降解療法。另外也有武田在2024年5月膜却，與上海達(dá)歌生物醫(yī)藥簽署12億美元協(xié)議药呜，開(kāi)發(fā)治療腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和發(fā)炎性疾病的新型分子膠降解劑攘默。

在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域有40多年研究歷史的衛(wèi)材從1983年首次進(jìn)入阿爾茨海默癥領(lǐng)域至今访僚，就一直將經(jīng)營(yíng)資源集中于認(rèn)知癥領(lǐng)域。此次由于看中分子膠在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的潛力玲销，可謂“順勢(shì)”加入输拇。

不過(guò)，這些MNC之所以不約而同地押注平臺(tái)贤斜，本質(zhì)是因?yàn)椴叻停肿幽z雖然非常理想，但迄今為止發(fā)現(xiàn)的分子膠降解劑仍寥寥可數(shù)瘩绒，其發(fā)現(xiàn)過(guò)程具有很大的偶然性猴抹，缺乏系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)策略带族。因此，大藥企希望押注新的技術(shù)平臺(tái)蟀给，甚至借助AI技術(shù)蝙砌，加速分子膠的發(fā)現(xiàn)。

另一方面跋理，羅氏的臨床期神經(jīng)病學(xué)研發(fā)管線(xiàn)中包含12款新分子實(shí)體（NME）拍霜，其中靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的抗體trontinemab將靶向Aβ的抗體與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的蛋白域融合在一起，通過(guò)TfR1介導(dǎo)的胞吞作用幫助trontinemab穿越血腦屏障薪介。

而2024年上半年祠饺，來(lái)自西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院Víctor Montal研究團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine期刊上發(fā)表了題為APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease的研究論文，研究團(tuán)隊(duì)提出應(yīng)當(dāng)把APOE4視為AD的致病基因草教，進(jìn)一步為的基因療法奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)络峦。

在禮來(lái)全球首個(gè)針對(duì)AD病因的突破性靶向藥物L(fēng)acanemab（侖卡奈單抗）獲批、且即將引領(lǐng)AD治療跨入“對(duì)因治療”新時(shí)代的背景下经禽，羅氏加注的基因療法也讓其在進(jìn)一步鞏固自有的AD資產(chǎn)同時(shí)蒋巡，探索更多可能性。