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近年來电摔，小核酸藥物的上市數量持續(xù)增多，迎來了快速發(fā)展階段。目前，已上市小核酸藥物的研發(fā)企業(yè)高度集中，Sarepta、Ionis和Alnylam呈“三足鼎立”之勢，Sarepta與Ionis 雄霸ASO產品市場顾画，而Alnylam在siRNA市場占據主導地位。

近期匆笤，小核酸三巨頭紛紛發(fā)布2024 H1財報研侣。據不完全統(tǒng)計，除去三款藥物因銷售額過低而退市外炮捧，目前全球在市有16款小核酸藥物庶诡，2024年上半年總銷售額達到24.5億美元（175.4億元人民幣），較同期20.92億美元增長約17%咆课，總體呈上升趨勢末誓。

▲ 全球小核酸藥物銷售額（億美元）（圖片來源：醫(yī)麥客整理）

從藥物類型來看，目前在市產品共包含9款ASO书蚪、6款siRNA藥物和1款RNA適配體藥物酝凄。

從治療領域來看，疾病類型主要集中在進行性肌營養(yǎng)不良癥（DMD）维似、罕見的血脂異常冀远、脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）、肌萎縮側索硬化（ALS）等罕見病領域突棉。

從銷售額排名來看为惧，Ionis/Biogen的Spinraza依然占據榜首狼谋，但銷售額存在小幅下降绒怯，與其他產品的差距已經開始縮小坑搀；Sarepta公布了三款PMO產品的合計收入笑院，為4.64億美元，排名第二溜封；Alnylam的Amvuttra在H1實現(xiàn)4.25億美元營收类玉，排名第三；Leqvio銷量超Onpattro，穩(wěn)坐第四嫂茸。

從增速來看缠黍，Leqvio、Amvuttra药蜻、Oxlumo三款藥物增速明顯瓷式，同比增速分別為135%，82%语泽，73%贸典，而這三款都是Alnylam研發(fā)或合作的產品。

Spinraza：穩(wěn)居榜首

Spinraza由Ionis和Biogen合作開發(fā)踱卵，2023年H1銷售額8.8億美元廊驼，2024 H1銷售額為7.7億美元，同比下降約13%惋砂。全球市場銷售額出現(xiàn)下滑妒挎，主要為成熟市場競爭加劇導致。

Spinraza是全球首個脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物西饵，于2016年12月獲批上市饥漫。據悉，Spinraza是目前全世界上市的最貴的小核酸藥物罗标，但高昂的價格并未阻止市場對Spinraza的高漲熱情拍斜。2019年2月，Spinraza進入中國过拿，成為國內首個獲批治療SMA的藥物惹炕，注射液參考價格為69.7萬一支，低于美國售價祸铁。在2022年1月1日納入國家醫(yī)保正式執(zhí)行后睦氧，Spinraza降至3萬多/針。

Eteplirsen/Casimersen/Golodirsen：三款PMO產品H1凈收入4.64億美元

8月8日秦谁，Sarepta公布的2024年H1業(yè)績顯示世砰，其3款PMO產品Eteplirsen/Casimersen/Golodirsen業(yè)績持穩(wěn)，上半年凈產品收入4.64億美元以称，同比下降約1%友合。

Eteplirsen于2016年9月19日獲批上市，成為首個獲批治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的藥物烘幅，也是第一款獲批的使用PMO改造的反義寡核苷酸颊夷，適用于已確診DMD基因突變且適合外顯子51跳過的患者。

Casimersen于2021年02月25日獲FDA批準钉答，用于外顯子45跳躍基因突變的DMD患者础芍。

Golodirsen是一種Sarepta專利磷酰二胺嗎啉代低聚體化合物，被設計為可以與抗肌萎縮蛋白前體mRNA的第53外顯子相結合，從而在mRNA剪接時排除或“跳過”這一外顯子仑性。

Amvuttra：同比增長82%

Amvuttra于2022年6月上市惶楼，由siRNA藥物龍頭企業(yè)Alnylam開發(fā)，2023年H1銷售額2.34億美元诊杆，2024上半年產品收入繼續(xù)保持增長勢頭鲫懒，銷售額為4.25億美元，同比增長約82%刽辙。

Amvuttra是首個治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性伴多發(fā)性神經部摇（hATTR-PN）患者的藥物，也是首個FDA批準的能逆轉神經損傷的宰缤、長效的RNAi治療藥物颂翼。相比Onpattro，Amvuttra制造成本低慨灭、不需要頻繁給藥并且擁有著皮下注射的便利性朦乏。

除了已獲批用于治療hATTR-PN，Alnylam正在努力推進Amvuttra針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌猜洹（ATTR-CM）的臨床研究罗炸，Alnyam預計該市場患者數量至少是已獲批適應癥ATTR-PN的五倍。

Leqvio：上半年銷售額接近2023年全年咕菱，同比增長135%

諾華公布的2024年上半年財報顯示么歹，Leqvio（長效PCSK9 siRNA降脂藥）2024年上半年銷售額3.33億美元，相比于2023年H1銷售額1.42億美元珍喘，同比增長135%殿潜，接近2023年全年銷售額，步入諾華2024H1銷量TOP20藥物榜單性谬。

Leqvio于2021年12月取得FDA批準灌次，用于治療接受最高耐受劑量他汀療法后，仍存在高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的成人患者连嘹。Leqvio能在短期內迅速放量颈有，相較于 PCSK9單抗（每兩周或每月給藥一次），同樣靶向PCSK9的Leqvio不僅實現(xiàn)了與其相差不大的降血脂效果疲狼，還大大降低了給藥頻次（每年僅需兩次注射給藥）吁沉，患者依從性更好。

目前先口，Leqvio已經在全球94個國家/地區(qū)獲批型奥，諾華還在擴大其批準范圍，進一步增強了Leqvio的銷售潛力碉京。同時，有超過30個國家推出報銷計劃，上千家機構訂購Leqvio谐宙，進一步導致Leqvio的業(yè)務份額增長強勁烫葬。

Onpattro

由Alnylam開發(fā)的Onpattro是首款獲得FDA批準上市的商業(yè)化RNAi治療產品，其2023年H1銷售額為1.94億美元凡蜻，2024年H1的銷售為1.47億美元搭综，同比下降24%。銷量下滑的主要原因可能是由于藥物迭代划栓，新一代藥物Amvuttra給藥間隔時間長兑巾，患者的依從性更好，患者快速完成換藥后忠荞，Onpattro銷售下跌蒋歌，Amvuttra迅速上漲。

為了避免Onpattro失去商業(yè)價值锌瓤，Alnylam公司曾嘗試擴大Onpattro的適應癥標簽风承。去年2月，Alnylam向FDA提交新藥補充申請（sNDA）铝琐，將Onpattro擴充應用于治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌布移（ATTR-CM），但遺憾因“沒有明顯的臨床治療效果”被美國 FDA拒絕瑟毡。

Givlaari

由Alnylam開發(fā)的Givlaari 2023年H1銷售額1.06億美元斯癞，2024年H1銷售額1.20億美元，同比增長27%伸果，位列第六捉寻。

2019年11月，F(xiàn)DA批準givosiran上市江眯，用于治療成人急性肝卟啉癥（AHP）硼洁。截至2023年底，全球有超過650名患者正在接受商業(yè)化Givlaari治療东摘，超過430名患者正在接受商業(yè)化Oxlumo治療欢策。

Oxlumo

由Alnylam開發(fā)的Oxlumo 2023年H1銷售額0.48億美元，2024年H1銷售額0.83億美元赏淌，同比增長73%踩寇。Oxlumo在2020年11月23日獲美國FDA批準，這是FDA批準的第一款治療原發(fā)性高草酸尿1型（PH1）藥物六水。同時俺孙，這也是Alnylam公司第三款獲批的RNAi療法。

Oxlumo是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的RNAi療法掷贾，HAO1參與編碼乙醇酸氧化酶（GO）睛榄，而GO是一種可導致PH1缺陷的上游酶荣茫。lumasiran通過降解HAO1 mRNA，減少GO的合成场靴，抑制草酸生成啡莉。

Viltepso

日本新藥（NIPPON SHINYAKU）在官網公布的VILTEPSO 2024年4月-9月銷售額預測顯示，2023年4月-6月實際銷售額5,450百萬日元旨剥，預計2024年4月-9月銷售額10,300百萬日元（約合0.7億美元）咧欣。

Viltepso是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，通過跳過外顯子53轨帜，使部分患者DMD基因的移框缺失變?yōu)橥蛉笔Ы澹詼p輕癥狀，可以與DMD基因的pre-mRNA 53號外顯子位置相結合梯匈，在形成成熟mRNA后象瓤，切除53號外顯子部分，從而部分修正mRNA讀碼框厉亥，給藥方式為靜脈輸注給藥兰斑。2020年3月25日，Viltepso首次在日本獲批上市藏趁，同年8月19日在美國獲批上市修暑，用于治療DMD基因發(fā)生53外顯子跳躍基因突變的（DMD）。

Eplontersen

Eplontersen由阿斯利康與Ionis合作開發(fā)谎雷，于2023年底獲批用于治療遺傳性轉甲狀腺素介導的多發(fā)性神經舶挛ā（ATTRv-PN）成人患者。2024年第二季度和上半年的銷售額分別為1600 萬美元和 2100 萬美元楚榕，專利使用費收入分別為 400 萬美元和 500 萬美元商贾。

Tegsedi/Waylivra

Tegsedi/Waylivra均由Ionis開發(fā)，Tegsedi用于治療ATTRv-PN吨拗，Waylivra用于治療FCS满哪。兩款藥物2023年H1合并收入為0.17億美元，2024年H1合并收入為0.17億美元劝篷，銷量未有較大變化哨鸭。

總結

總體來說，ASO作為最早開發(fā)的小核酸藥物類型娇妓，其商業(yè)化發(fā)展已相對成熟像鸡，在整體小核酸藥物市場中占據了較高的份額。與此同時哈恰，siRNA也步入了發(fā)展的“快車道”只估，成為繼ASO之后的研究熱點，其市場份額有望與ASO比肩着绷。相比之下蛔钙，核酸適配體的發(fā)展則較為緩慢锌云。

目前，已上市的小核酸藥物大多產自行業(yè)內的三巨頭企業(yè)夸楣。而我國國內的小核酸行業(yè)雖然起步較晚宾抓，尚未有相關藥物成功上市如麦，但已涌現(xiàn)出包括舶望制藥忱确、圣因生物、中美瑞康聂挚、海昶生物唐耿、圣諾醫(yī)藥、瑞博生物菱泻、浩博醫(yī)藥等在內的眾多企業(yè)在該領域積極布局囤嗡。

尤為值得一提的是，長效降脂藥leqvio的上市肉扁，開創(chuàng)了小核酸藥物在慢性病適應癥領域的先河。隨著科研技術的不斷進步以及對慢性病、自身免疫性疾病等領域的深入研究蔚抖，我們有理由相信曙辛，未來小核酸藥物的適應癥范圍將不斷擴大，有望覆蓋更多疾病領域慷境。

拓展閱讀

小核酸藥物分類

根據小核酸結構么鸿、藥物機制、作用靶點的不同冗懦，發(fā)展出了多種類型爽冕，包括反義寡核苷酸(ASO)、小干擾RNA(siRNA)披蕉、適配體RNA(aptamer RNA)颈畸、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸 (CpG oligonucleotide)没讲、核酶(ribozyme)眯娱、轉運RNA（tRNA）、抗體核酸偶聯(lián)藥物（ARC）等食零。目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO困乒、siRNA 和Aptamer。

ASO：作用于mRNA到蛋白質的翻譯過程贰谣，在研究和應用的小核酸藥物中占據了主導地位娜搂。ASO是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸，進入細胞后吱抚，通過兩種途徑調控蛋白質生成百宇。目前全球有9個ASO藥物獲批上市考廉，加之處于臨床研究階段的藥物，治療領域覆蓋中樞神經系統(tǒng)水搀、心血管涛帐、抗感染和腫瘤等。

▲ ASO作用機制

siRNA：RNA干擾（RNAi）是一種古老的生物機制沟智，用于防御外部入侵梯匠。理論上，它可以以序列特異性的方式沉默任何與疾病相關的基因啡洁，使siRNA成為一種有前途的治療方式扶绒。在沒有保護性遞送載體的情況下，siRNA必須進行化學修飾蕊肖，以確保腸胃外給藥后循環(huán)的穩(wěn)定性幅之。其是一類人工合成的雙鏈短RNA分子，能夠結合AGO蛋白組裝成RNA誘導沉默復合體（RISC）逐豆，其一條鏈被降解刑炎，另一條鏈通過堿基互補配對原則結合并切割降解靶基因的mRNA、 阻斷靶蛋白的表達范颠，從而達到治療相關疾病的目的浦译，其具有高度特異性。

▲ 基于GalNAc設計的siRNA

Aptamer：是一段經體外篩選得到的俄占，折疊成特殊三維結構的短單鏈寡核苷酸管怠，能特異性結合較大范圍的目標，包括蛋白質缸榄、小分子渤弛、金屬離子、病毒甚带、細菌和全細胞她肯，其高特異性和結合親和力可達到抗體水平。相比抗體藥物鹰贵，核酸適配體具有體積小晴氨、較低免疫原性、無細胞化學合成以及較強組織穿透力碉输、易修飾成本低等優(yōu)點籽前，在疾病診斷、治療和預防中有著廣泛的藥物應用潛力敷钾。

小核酸藥物常見遞送系統(tǒng)

遞送方式與效率是小核酸藥物能否進入細胞發(fā)揮作用的關鍵枝哄。小核酸藥物進入細胞面對兩大挑戰(zhàn)，一是RNA暴露在血液中容易被血漿和組織中的RNase酶降解絮增；二是帶負電的RNA難以跨膜進入胞內德籍。盡管不同的RNA療法可能具有不同的作用機制舀闻，但它們都必須避免被非靶器官清除，必須進入正確的組織消耸，而不會引發(fā)有害的免疫反應手霎。

按照不同遞送技術分類，可以分為裸露RNA修飾遞送技術租既、脂質體納米遞送技術杖进、共軛連接遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統(tǒng)（如多聚體納米粒遞送系統(tǒng)克导、細胞外囊泡遞送系統(tǒng)）符貌。其中脯砚，LNP和GaINac技術相對成熟肪斗。GaINac技術主要靶向肝臟，未來靶向其他器官的藥物遞送系統(tǒng)也有望突破魁胁。