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KRAS的成藥之旅充滿波折。

1982年常苍，RAS被Weinberg等實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，成為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類原癌基因叛剩。之后KRAS和NRAS等亞型也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)殃通。KRAS是RAS基因家族最常見的亞型喉脖，全球大約有50%的結(jié)直腸癌患者亚隙、30%的非小細(xì)胞肺癌患者及近90%的胰腺癌患者謝攜帶有KRAS突變，但是在長達(dá)40年的時(shí)間里科學(xué)家們都未能成功開發(fā)出直接針對(duì)KRAS并抑制其異常功能的藥物肠牲，以至于KRAS曾經(jīng)被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)煞精。

直到2013年Kevan Shokat團(tuán)隊(duì)提出了一種共價(jià)靶向KRAS G12C的藥物設(shè)計(jì)策略后，才算打開了KRAS的成藥之門厌棵。2018年因郁，Wellspring在Cell上發(fā)表了KRAS G12C抑制劑ARS-1620的臨床前數(shù)據(jù)，引發(fā)了第一波大范圍的KRAS熱潮醇票。國內(nèi)外藥企迅速跟進(jìn)加鄙，2018年-2020年國內(nèi)關(guān)于KRAS的專利申請(qǐng)有一兩百篇，上百個(gè)公司關(guān)注和扎堆布局KRAS凌蝎，火熱程度堪比當(dāng)年的PD-1匕伶。

國外的安進(jìn)和Mirati Therapeutics不止是申請(qǐng)專利，還成為KRAS藥物臨床開發(fā)的領(lǐng)頭羊舰缠，其一舉一動(dòng)都受到產(chǎn)業(yè)和投資界的關(guān)注括樟。2021年，通過加速批準(zhǔn)路徑蚣凰，安進(jìn)拔得頭籌手浙，sotorasib成為首個(gè)上市的KRAS G12C抑制劑。

然而坦辟，承載著重磅炸彈藥物預(yù)期的sotorasib卻在市場上觸礁了刊侯，上市后的銷售業(yè)績并不理想，被BMS收購的adagrasib同樣也不盡如人意锉走。2023年滨彻，兩款藥物的銷售額總和不到4億美元。

但略顯意外的是挪蹭，KRAS的熱度似乎并未受到商業(yè)化成績不佳的影響亭饵。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，在腫瘤領(lǐng)域小分子新藥的開發(fā)中梁厉，RAS家族靶點(diǎn)的熱度居全球第4辜羊。從2022年開始，國際前沿學(xué)術(shù)會(huì)議AACR上KRAS的壁報(bào)前圍滿了人词顾，ASCO也為KRAS開了專場八秃。大型MNC也都在緊盯著這個(gè)領(lǐng)域，它們的BD團(tuán)隊(duì)對(duì)KRAS的進(jìn)展非常關(guān)注。

“我們始終認(rèn)為KRAS G12C抑制劑的商業(yè)化潛力還未釋放昔驱≌钗玻” 加科思董事長兼首席執(zhí)行官王印祥接受醫(yī)藥魔方記者采訪時(shí)表示。業(yè)內(nèi)人士也普遍認(rèn)為沪择，已上市的兩個(gè)KRAS抑制劑并不能代表這類藥物的銷售上限傅煎，目前KRAS藥物分子本身還有很大的可改進(jìn)空間琴偿，這將極大釋放KRAS的商業(yè)化潛力羞烘。

國內(nèi)KRAS賽道的角逐也來到一個(gè)重要關(guān)口。勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的氟澤雷塞划葫、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔蝉陕、加科思的戈來雷塞都已申報(bào)上市，首款國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑有望在今年下半年獲批扶眼。

各家公司在推進(jìn)KRAS藥物開發(fā)上的時(shí)間線“咬”得很緊拂极。相比經(jīng)歷過PD-1藥物洗禮的第一代Biotech，這些做KRAS的新生代Biotech的生存邏輯已經(jīng)發(fā)生變化忍坯，市場要求Biotech做出成功的產(chǎn)品或者數(shù)據(jù)后猛珍，才有持續(xù)融資機(jī)會(huì)或者實(shí)現(xiàn)BD授權(quán)的可能。在Biotech普遍焦慮現(xiàn)金流的當(dāng)下谁媳，這迫使它們回歸到產(chǎn)品本身陕匿。

“只要KRAS抑制劑的治療窗口還在，只要它能顯著提升患者的臨床應(yīng)答和生存時(shí)間克锣，大家就有希望把市場找回來茵肃。”勁方醫(yī)藥研發(fā)副總裁周福生對(duì)醫(yī)藥魔方表示袭祟。

在KRAS賽道验残，中場戰(zhàn)事已經(jīng)打響，未來不只是KRAS本身的競爭巾乳，也是海內(nèi)外臨床您没、合作方式、產(chǎn)品線設(shè)計(jì)胆绊、上市時(shí)間的競爭氨鹏，誰先找到KRAS的出口，誰就能先找回市場辑舷。

沒賣好的KRAS G12C：為什么喻犁？怎么辦？

醫(yī)藥魔方采訪多家Biotech后發(fā)現(xiàn)何缓，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為已上市的兩款KRAS G12C抑制劑的銷售表現(xiàn)并不能代表整個(gè)市場的前景肢础。

KRAS G12C抑制劑瞄準(zhǔn)的最大市場是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC中，KRAS G12C的突變率約為13%[1]埂体。周福生用ALK抑制劑類比解釋這組數(shù)據(jù)的潛力氓暖。ALK抑制劑的主要適應(yīng)癥也為NSCLC，ALK突變?cè)贜SCLC人群中的占比約3-5%[2]洛续，但最暢銷的ALK抑制劑即阿來替尼2023年銷售額已達(dá)15.02億瑞士法郎（約合16.79億美元）账姜。

至于KRAS G12C抑制劑銷售低于預(yù)期的原因，幾位Biotech高管都提到兩個(gè)關(guān)鍵因素：現(xiàn)有藥物的療效與安全性欠佳绞宿。

Sotorasib與adagrasib單藥注冊(cè)性研究顯示插涛，其二線治療NSCLC的客觀緩解率（ORR）在40%上下,中位PFS約為5-6個(gè)月；而ALK和EGFR等靶向抑制劑的ORR可達(dá)70%以上鞋伸，PFS超12個(gè)月叉弱；安全性問題則主要與肝毒性相關(guān)。

此外艰欲，F(xiàn)DA對(duì)KRAS抑制劑從“加速批準(zhǔn)”轉(zhuǎn)為“完全批準(zhǔn)”的謹(jǐn)慎態(tài)度也一定程度影響了目前兩款已上市KRAS新藥的銷量庐冤。此前，F(xiàn)DA曾拒絕sotorasib的完全批準(zhǔn)申請(qǐng)破罐。今年泡徙，Adagrasib也在尋求FDA的完全獲批。雖然它在確證性KRYSTAL-12研究中達(dá)到了主要終點(diǎn)膜蠢，但無進(jìn)展生存期僅增加1.65個(gè)月的獲益使其完全獲批的前景還是有不確定性堪藐。

“Sotorasib沒有轉(zhuǎn)成完全獲批的原因不只是藥效問題，也包括臨床設(shè)計(jì)和執(zhí)行的問題狡蝶，導(dǎo)致FDA不支持其主要終點(diǎn)的可靠性庶橱。”一位業(yè)內(nèi)人士表示贪惹。目前苏章，國內(nèi)做KRAS第二代抑制劑的目的是解決新靶點(diǎn)的安全性、響應(yīng)率不高和PFS不夠長的問題奏瞬。

大部分KRAS抑制劑研發(fā)公司的研發(fā)布局都有著共通之處枫绅，首發(fā)適應(yīng)癥都落在了二線NSCLC上，這是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)妥的選擇硼端。它們下一步進(jìn)攻的方向也很明確并淋，往患者人群更廣泛的前線遷移。

聯(lián)用是一個(gè)優(yōu)選的進(jìn)攻策略珍昨。目前KRAS G12C突變NSCLC患者的一線治療方案以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（IO）加化療的聯(lián)用為主县耽。KRAS G12C抑制劑想要解鎖一線治療場景，就必須展現(xiàn)出較現(xiàn)有療法更優(yōu)的療效问锋，而這一點(diǎn)有可能通過聯(lián)合用藥實(shí)現(xiàn)徒浸。不過，具體選擇何種組合方式，每家公司有自己的打法躯琐。

在一線聯(lián)用的探索上偷颜，可供搭配的組合很多，大致上可分為三種類別囊古。其一彰派，與化療聯(lián)合。Sotorasib率先試水狠压。從I期CodeBreaK 101研究的最新反饋來看司终，接受sotorasib聯(lián)合卡鉑和培美曲塞一線治療的患者的ORR為65%（n=34），似乎帶來了一定的獲益增量放余。進(jìn)一步的療效驗(yàn)證將由III期CodeBreaK 202研究給出沈宛。

其二畦盏，與PD-1單抗聯(lián)合征炼。Adagrasib、olomorasib和MK-1084等啟動(dòng)了相關(guān)III期試驗(yàn)躬贡，而且目標(biāo)人群都針對(duì)PD-L1表達(dá)≥50%的患者谆奥。“這部分患者本身對(duì)單藥的PD-1響應(yīng)就不錯(cuò)拂玻，用藥周期比較長酸些，和對(duì)照組相比有一定優(yōu)勢￠苎粒”王印祥表示魄懂。

不同KRAS G12C抑制劑聯(lián)合K藥一線治療NSCLC皆取得了不錯(cuò)的療效。Adagrasib闯第、olomorasib和MK-1084的ORR（患者基線不同）分別為63%（n=51）市栗、78%（n=9）、71%（n= 21）咳短。

Olomorasib和divarasib還在嘗試將化療與PD-1共同納入一線聯(lián)合方案填帽。在后期臨床數(shù)據(jù)揭曉之前，很難可判斷其應(yīng)用前景如何咙好，但有一點(diǎn)是肯定的蔗须，用藥可負(fù)擔(dān)性已顯劣勢。此外命丑，在與免疫療法聯(lián)用時(shí)玛耿，需要注意疊加肝毒性的風(fēng)險(xiǎn), sotorasib曾因此栽了跟頭。

第三種方向則涵蓋與各類新藥的聯(lián)用君订，其組合邏輯是聯(lián)動(dòng)RAS通路的上下游以實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效漱蔬。由于上下游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)十分復(fù)雜，各家的解題思路不盡相同。

勁方目前正在探索氟澤雷塞與EGFR抑制劑西妥昔單抗的聯(lián)用萄撇，這項(xiàng)一線NSCLC歐洲多中心研究的II期初步數(shù)據(jù)顯示其ORR達(dá)81.8%（n=33）圈烘，其中腦轉(zhuǎn)移患者（占比32.5%）ORR為70%。西妥昔單抗由默克開發(fā)该眨，2022年勁方醫(yī)藥與默克達(dá)成這項(xiàng)歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議筋氮。

加科思則充分放大內(nèi)部資源的價(jià)值，戈來雷塞聯(lián)合SHP2抑制劑JAB-3312的III期頭對(duì)頭研究（NCT06416410）已經(jīng)啟動(dòng)兢糯，并預(yù)計(jì)于2026年底初步完成心唆。在非鱗狀NSCLC的一線治療中，加科思的聯(lián)合療法與替雷利珠單抗+化療的組合將展開正面交鋒勘天。已有數(shù)據(jù)初步證明了該聯(lián)合療法的潛力怔揩，最優(yōu)劑量下（800mg 戈來雷塞+2mg JAB-3312）的ORR為77.4%。

誠然脯丝，KRAS G12C+SHP2是一個(gè)值得探索的聯(lián)合方向商膊，但其中SHP2抑制劑的開發(fā)也頗具難度。包括羅氏宠进、艾伯維和賽諾菲幾家制藥巨頭均以合作的方式快速切入了該賽道晕拆，最終鎩羽而歸；諾華自研的batoprotafib也消失在了最新的管線圖中材蹬。

益方生物為格舒瑞昔設(shè)計(jì)了雙口服去化療治療方案实幕，其與應(yīng)世生物的首創(chuàng)FAK抑制劑ifebemtinib一線聯(lián)合治療NSCLC的ORR達(dá)到90.3%（n=31）。不斷刷新的療效記錄為KRAS G12C療法沖刺前線創(chuàng)造了更多的可能性堤器，這也是市場空間擴(kuò)張的內(nèi)生驅(qū)動(dòng)力昆庇。

出海：KRAS玩家的應(yīng)有之義

在臨床獲益不夠突出的前提條件下，高昂的藥價(jià)或使兩款已上市的KRAS G12C抑制劑成為了一種“低性價(jià)比”的治療選擇闸溃≌海“在美國，KRAS G12C抑制劑的年治療費(fèi)用大約20萬美金嘶款，而化療的費(fèi)用大約為4萬美金一年忿脉。”

這也讓后來者窺見了屬于他們的機(jī)會(huì)居删。既然先行者還未建立牢固的產(chǎn)品防線稻悟，那么后來者后發(fā)先至也未必沒有可能。國內(nèi)市場更是未經(jīng)開墾榄兑，勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的氟澤雷塞碉榔、益方生物/正大天晴的格舒瑞昔和加科思的戈來雷塞都已蓄勢待發(fā)。

然而马窘，國內(nèi)現(xiàn)有的存量市場無法承載所有的商業(yè)預(yù)期拄央，如何更快打開增量市場將成為競爭制勝點(diǎn)铜殉。“對(duì)于靶向藥存睬，真正的商業(yè)化潛力在于成為全球一線用藥郊察。”王印祥提到了兩個(gè)關(guān)鍵詞栽逸，“全球”和“一線”酷窥。

新藥在國內(nèi)外動(dòng)輒十倍、數(shù)十倍的定價(jià)差伴网，讓國內(nèi)的Biotech看到了可觀的利潤空間蓬推。折射到臨床布局中就產(chǎn)生了一個(gè)現(xiàn)象趨勢——國內(nèi)藥企開展海外臨床試驗(yàn)的操作越來越常見了。但對(duì)于KRAS靶點(diǎn)的Biotech來說澡腾，原本做得就是FIC沸伏，一開始就做海外臨床不是追隨風(fēng)潮，而是提前考量的應(yīng)有之義动分。

今年4月毅糟，氟澤雷塞治療結(jié)直腸癌的國際注冊(cè)性III期臨床申請(qǐng)已獲FDA批準(zhǔn)；加科思在2021年啟動(dòng)了戈來雷塞的海外I/II期研究（NCT05002270）刺啦；益方生物也布局了3項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)留特。對(duì)于想要借船出海的企業(yè)而言，海外臨床數(shù)據(jù)將是有力的“敲門磚”玛瘸。

2022年勁方醫(yī)藥與默克的歐洲多中心臨床研究和供藥合作協(xié)議，對(duì)勁方的海外臨床布局至關(guān)重要苟蹈『ǎ“在這項(xiàng)一線聯(lián)合療法研究中，勁方經(jīng)歷了與跨國企業(yè)垫暑、肺癌專家Rafael Rosell教授等歐洲研究者舆骚、以及海外監(jiān)管的深入溝通配合，也顯示了他們對(duì)中國創(chuàng)新藥前景的認(rèn)可蔚分；另一方面悉歼，這項(xiàng)歐洲多中心研究也是氟澤雷塞國際化開發(fā)的重要一棒，II期數(shù)據(jù)初步驗(yàn)證了這項(xiàng)大碟舱、小分子的聯(lián)用方案的療效和安全性洁操。”

征戰(zhàn)“全球”策略的正確性還在于俗循，KRAS G12C突變存在種族差異蛋揖。就NSCLC領(lǐng)域，中國患者攜帶KRAS G12C突變的比例約3-4%[3,4]诀汁，國外為10-13%[5]溶孽。

毫無疑問趴贝，國外市場的規(guī)模更大，但國內(nèi)企業(yè)也需要做好心理準(zhǔn)備去接受更嚴(yán)峻的考驗(yàn)沽怪，包括來自制藥巨頭的威壓看锉。默沙東的MK-1084、禮來的olomorasib以及羅氏的divarasib均已進(jìn)入III期臨床階段塔鳍。

下一個(gè)賽點(diǎn)：KRAS G12D

事實(shí)上度陆，業(yè)界對(duì)于KRAS靶點(diǎn)的開發(fā)僅是冰山一角，如今只有針對(duì)KRAS G12C這一亞型的抑制劑成功撞線献幔。G12C亞型在所有KRAS突變中占比（21%）并不是最大的懂傀，還有更為普遍的G12D（35%）和G12V（29%）突變[6]，對(duì)應(yīng)選擇性抑制劑的開發(fā)或?qū)⑶藙?dòng)更大的市場蜡感。

G12D是很多藥企錨定布局的一個(gè)大熱方向,BMS蹬蚁、恒瑞和勁方等沖刺在前。目前郑兴，全球KRAS G12D管線已達(dá)93項(xiàng)犀斋，然而圍繞該靶點(diǎn)達(dá)成的BD交易僅有3項(xiàng)，說明能夠引起交易興趣的優(yōu)質(zhì)KRAS G12D資產(chǎn)還是比較稀缺情连。

不過叽粹，有2款國產(chǎn)KRAS G12D抑制劑已經(jīng)開始嶄露頭角，在臨床前階段就吸引了海外玩家的投注却舀。2023年8月盼饼，勁方醫(yī)藥與Verastem Oncology合作開發(fā)包括G12D抑制劑GFH375在內(nèi)的3款RAS通路靶向藥，協(xié)議總額超過6.25億美元了灾；同年11月豺啦，祐森健恒與阿斯利康就KRAS G12D抑制劑UA022達(dá)成超4億美元合作。

G12D與G12C之間胖直，其實(shí)僅是同一個(gè)密碼子上氨基酸突變種類差別肛劈，前者為天冬氨酸，后者為半胱氨酸腋民。因此遗时，“有了G12C打基礎(chǔ)后，再來做G12D就順理成章了项起〗允”周福生告訴我們，過往KRAS G12C抑制劑開發(fā)途居，為勁方醫(yī)藥系統(tǒng)性地開發(fā)更多RAS靶向療法提供了經(jīng)驗(yàn)借鑒抵肌。

也正是一個(gè)氨基酸殘基的不同，導(dǎo)致G12D缺少了G12C的共價(jià)作用錨點(diǎn)袍镀，又衍生出一個(gè)親和力不足的問題默蚌。勁方醫(yī)藥進(jìn)行系列結(jié)構(gòu)優(yōu)化冻晤，將其非共價(jià)KRAS G12D抑制劑的親和力從微摩爾級(jí)提高到納摩爾級(jí)別。

此外绸吸，GFH375和MRTX1133等KRAS G12D抑制劑的差異化之處還在于鼻弧，它們對(duì)活化（ON）和失活（OFF）狀態(tài)的KRAS G12D突變蛋白都有作用。這與多數(shù)KRAS G12C抑制劑僅作用于失活狀態(tài)不同锦茁。

KRAS生物學(xué)機(jī)制的復(fù)雜性攘轩，極大地影響了不同突變位點(diǎn)抑制劑的開發(fā)策略。KRAS蛋白在結(jié)合GTP的激活狀態(tài)與結(jié)合GDP的失活狀態(tài)之間循環(huán)轉(zhuǎn)換码俩。其中對(duì)于KRAS G12C蛋白度帮，單單鎖定失活態(tài)就可抑制靶點(diǎn)活性；而由于G12D蛋白更多處于激活狀態(tài)稿存，同時(shí)抑制活化和失活態(tài)無疑能提高抑制效率笨篷。

在適應(yīng)癥定位上，KRAS G12D抑制劑與KRAS G12C抑制劑也不重疊瓣履。鑒于KRAS G12D突變最常見于胰腺癌（約40%）[7]率翅，前者有潛力治療胰腺癌，后者的首要適應(yīng)癥還在NSCLC靡玲。也有部分玩家大膽嘗試將KRAS G12C抑制劑用于胰腺癌疙铜，加科思的戈來雷塞二線及以上治療KRAS G12C突變胰腺癌的ORR為41.9%（n=31）。

泛抑制劑也吹響了進(jìn)擊胰腺癌領(lǐng)域的號(hào)角铆羡。今年7月帅邮，Revolution Medicines的 Pan-RAS(ON)抑制劑RMC-6236公布了令人振奮的I期數(shù)據(jù)，單藥二線治療KRAS G12X突變胰腺導(dǎo)管癌（PDAC）患者的ORR為27%贮秤，疾病控制率達(dá)87%廷共。相比之下，目前臨床上治療二線胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法即化療的平均ORR約為9%巴俺。

胰腺癌領(lǐng)域存在的未滿足需求巨大，一方面伪您，胰腺癌異常兇險(xiǎn)诈猎，因其癥狀隱匿、惡性程度高订菇、致死率高消忘，也被稱為“癌中之王”。另一方面哈误，針對(duì)胰腺癌的治療手段十分有限哩至，以化療為主，缺乏有效的靶向或免疫療法蜜自。

胰腺癌領(lǐng)域的高需求也折射出超高的新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)菩貌，不少免疫檢查點(diǎn)抑制劑在相關(guān)I卢佣、II期試驗(yàn)中即宣告失敗[8]。盡管從機(jī)制上來看KRAS療法適用于胰腺癌箭阶，但仍有很多現(xiàn)實(shí)問題橫亙?cè)谄髽I(yè)面前虚茶。比如，胰腺癌患者的基線狀況較差仇参，推進(jìn)臨床試驗(yàn)過程中可能會(huì)出現(xiàn)患者脫離的情況嘹叫，企業(yè)需要想出一個(gè)兩全之策來保證臨床試驗(yàn)的可行性和可持續(xù)性，同時(shí)還要平衡好開發(fā)的速度和規(guī)模诈乒。

泛抑制劑將成終結(jié)者罩扇？

不管是G12C還是G12D項(xiàng)目，本質(zhì)上都是聚焦于KRAS突變亞型精準(zhǔn)靶向怕磨，而Pan-(K)RAS抑制劑則代表了另一種開發(fā)思路喂饥，可以覆蓋更多突變類型，也有希望更深入地克服耐藥問題押恢。

理論上鼻发，Pan-(K)RAS抑制劑覆蓋的潛在患者群體更大，自然而然背后的市場空間也更大穿侵。而且辑奔，似乎各類選擇性KRAS抑制劑瞄準(zhǔn)的適應(yīng)人群，也在這些泛抑制劑的聚集范圍內(nèi)撰征。那么哲琼，泛KRAS抑制劑是否就可以取代選擇性抑制劑的地位？

答案藏在一些有趣的現(xiàn)象中仔蟀。大部分布局KRAS靶點(diǎn)的企業(yè)多是做兩手準(zhǔn)備怖冷，選擇性抑制劑和泛抑制劑雙管齊下，包括Revolution Medicines叼河、Quanta Therapeutics俺膊、勁方和加科思等代表性玩家。

圍繞KRAS靶點(diǎn)進(jìn)行體系化布局的底層邏輯支撐是川愤，選擇性抑制劑和泛抑制劑具有不同優(yōu)勢月幌，實(shí)則形成了互補(bǔ)共存的關(guān)系。王印祥點(diǎn)出：“選擇性抑制劑邏輯上會(huì)有更好的安全性悬蔽，尤其對(duì)于KRAS野生型抑制導(dǎo)致的毒性會(huì)有更好的安全窗扯躺；另外，選擇性抑制劑只針對(duì)一種突變蝎困，分子活性可以做的更高录语，臨床劑量可能更低『坛耍”對(duì)于醫(yī)生和患者來說澎埠，多一種治療選擇虽缕，百利無一害。

回到泛抑制劑的開發(fā)上失暂，RAS蛋白有KRAS彼宠、HRAS、NRAS三個(gè)家族成員弟塞，究竟選擇靶向KRAS還是所有RAS蛋白亦是一個(gè)值得探討的問題凭峡。加科思和勁方作出了不同的抉擇。前者的Pan-KRAS抑制劑JAB-23E73已申報(bào)臨床决记，后者的Pan-RAS(ON)抑制劑GFH547也浮出了水面煤丧。

目前的研究為這兩種決策都提供了一些依據(jù)。有研究認(rèn)為谆胰，HRAS和NRAS在KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤中扮演著關(guān)鍵的抑制作用[9]裕唯，而且在動(dòng)物模型中同時(shí)敲除KRAS、HRAS和NRAS是致命的[10]萄瞻；另有研究證實(shí)扔摔，NRAS或HRAS的代償性激活會(huì)介導(dǎo)KRAS抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥[11]，從這一角度而言趁室，Pan-RAS抑制劑也可能展現(xiàn)更好的療效晕竿。

新藥開發(fā)的一大關(guān)鍵挑戰(zhàn)就是如何平衡療效與安全性，哪一方面存在缺陷都可能摧毀藥物的競爭力吓蝌±龋“對(duì)于選擇性抑制劑和泛抑制劑兩種開發(fā)策略，我們還需要更多分子發(fā)現(xiàn)與藥理結(jié)合授工、以及轉(zhuǎn)化研究和臨床開發(fā)的創(chuàng)新赚滨，才能得出新分子在療效、安全性细层、耐藥性等層面的答案惜辑。比如，安全性曾是我們當(dāng)時(shí)立項(xiàng)（Pan-RAS抑制劑）最重要的綜合評(píng)估因素之一疫赎≡铣螅”周福生坦言，盡管如此虚缎，PAN-RAS依然被很多藥企看作下一個(gè)錨點(diǎn)，因?yàn)橐坏㏄AN-RAS開發(fā)成功钓株，獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)实牡。

泛RAS抑制劑RMC-6236初步的臨床數(shù)據(jù)給勁方打了一劑強(qiáng)心針。I期研究（NCT05379985）顯示轴合，RMC-6236的安全性可控创坞，最常見的不良反應(yīng)為皮疹碗短，沒有觀察到肝毒性風(fēng)險(xiǎn)升高的信號(hào)。

“有時(shí)候题涨，臨床前的證據(jù)和臨床觀察不是一一對(duì)應(yīng)的偎谁。”周福生解釋道纲堵，與臨床前整體敲除的機(jī)制不完全等同餐嗦，RMC-6236和GFH547采用了分子膠的作用形式，相當(dāng)于把兩個(gè)蛋白分子粘住了灌蛙，本質(zhì)上只是抑制了活化狀態(tài)RAS發(fā)揮作用残膜，但蛋白還在∮止睿”

結(jié)語

以G12C為起點(diǎn)商爆，KRAS賽道的新藥開發(fā)故事才剛開了一個(gè)頭。從G12C到G12D懦诸，再到Pan-KRAS爬姓，甚至是Pan-RAS，圍繞KRAS深耕的開發(fā)方向越來越多元赖谷。對(duì)于研發(fā)RAS的企業(yè)來說慢沉，這樣豐富的開發(fā)思路也讓產(chǎn)品線協(xié)同有更多的戰(zhàn)略空間。

與此同時(shí)霹孙，國內(nèi)開發(fā)KRAS的代表性Biotech們?cè)絹碓较駠釨iotech的打法咪干，聚焦一個(gè)靶點(diǎn)深耕，臨床盡量海外海內(nèi)都做辐赞，能合作盡量合作部翘，不把產(chǎn)品捂手里。不管選擇何種方向响委，前路或許都不會(huì)平坦新思，但相信一定有玩家能夠找到最終出口。