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今日咆下，第一三共（Daiichi Sankyo）宣布其與阿斯利康（AstraZeneca）聯(lián)合開發(fā)的重磅抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）獲得美國FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD）蝠肤，用于治療激素受體（HR）陽性HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表達(dá)（定義為帶有膜染色的IHC 0）不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者忆某，這些患者接受過兩線內(nèi)分泌療法治療其轉(zhuǎn)移性疾病几垃，或在接受一線內(nèi)分泌療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑后6個月內(nèi)或在接受內(nèi)分泌輔助療法后24個月內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展唤邻。此外勾徽，第一三共也同時宣布歐洲藥品管理局（EMA）已接受Enhertu新適應(yīng)癥的監(jiān)管申請迫横，將針對Enhertu作為單藥治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低或超低表達(dá)成年乳腺癌患者進(jìn)行評估绒障，這些患者至少接受過一次內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病晃烟。

乳腺癌是最常見的癌癥之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一场恬。據(jù)統(tǒng)計翠柄，2022年全球確診乳腺癌病例超過200萬，死亡人數(shù)超過66.5萬吝寒。HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進(jìn)蛋白皿完，在包含乳腺癌等多種類型的腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)。HER2表達(dá)水平高（IHC 3+或IHC2+/ISH+）的患者被歸類為HER2陽性办煞，并接受HER2靶向療法治療狈馏，約占所有乳腺癌的15%至20%。在過去害恋，未被歸類為HER2陽性的腫瘤被歸類為HER2陰性缘说，盡管這些腫瘤中許多仍然帶有一定程度的HER2表達(dá)。據(jù)估計赎丢，大約60%至65%的HR陽性劣零、HER2陰性乳腺癌為HER2低表達(dá)，另外25%可能為HER2超低表達(dá)腫瘤探橱。目前沒有專門針對HER2超低表達(dá)患者的靶向療法獲得批準(zhǔn)申屹。

這次美國FDA授予BTD以及EMA接受監(jiān)管申請，主要是基于DESTINY-Breast06試驗的積極數(shù)據(jù)隧膏。這是一項全球性哗讥、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的3期試驗胞枕，旨在評估Enhertu（5.4 mg/kg）與研究者選擇的化療對HR陽性杆煞、HER2低或超低表達(dá)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。受試者均未接受過針對晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療腐泻，并且接受過至少兩線內(nèi)分泌療法治療轉(zhuǎn)移性疾病决乎。如果患者在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過一線內(nèi)分泌療法聯(lián)合CDK4/6抑制劑，并且在一線治療后6個月內(nèi)，或在接受過內(nèi)分泌輔助療法后24個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展构诚，他們也符合入組條件蚌斩。該試驗共招募了866例患者，包含713名HER2低表達(dá)范嘱，以及153名HER2超低表達(dá)患者送膳。

DESTINY-Breast06試驗的主要分析顯示：

在HER2低表達(dá)患者中，與化療相比斤间，Enhertu通過盲法獨立中心審查（BICR）將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了38%（HR=0.62穆烹；95% CI：0.51-0.74；p<0.0001）稿棚。Enhertu組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為13.2個月败何，而化療組為8.1個月。

在整體試驗人群中采缎，Enhertu與化療相比诺骏，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了37%，中位PFS為13.2個月哈滥，而化療組為8.1個月（HR=0.63糊扑；95% CI：0.53-0.75；p<0.0001）喷总。

此外樟闽，預(yù)定的探索性分析顯示，在HER2低表達(dá)和HER2超低表達(dá)患者中柳卒，患者PFS的臨床顯著改善表現(xiàn)一致笨扁。在HER2超低表達(dá)患者中，Enhertu將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了22%列疗，中位PFS為13.2個月滑蚯，而化療組為8.3個月（HR=0.78；95% CI：0.50-1.21）抵栈。在Enhertu組中觀察到13例完全緩解告材，包括9例HER2低表達(dá)患者。在HER2超低表達(dá)亞組中古劲，Enhertu組有4例完全緩解斥赋，而在化療組中沒有觀察到完全緩解。詳細(xì)數(shù)據(jù)請見下表：

▲DESTINY-Breast06試驗的數(shù)據(jù)總結(jié)（圖片來源：參考資料[3]）

Enhertu是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的ADC療法产艾。它采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)平臺設(shè)計疤剑，由靶向HER2的人源化單克隆抗體通過四肽可裂解連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效載荷連接組成闷堡。Enhertu在2019年首次獲美國FDA批準(zhǔn)隘膘，用以治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。今年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該療法用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性實體瘤成年患者弯菊，這些患者已接受過先前治療且缺乏滿意的替代治療選項昵乾。之前新聞稿指出，Enhertu是首款具有不限癌種適應(yīng)癥的HER2靶向ADC療法田蕴。

直至目前為止伦够，Enhertu已獲得8項BTD，其中4項是針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌寂齐。除了這次新授予的BTD之外，之前乳腺癌相關(guān)的3項BTD分別是針對后線HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌尺笼、二線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和后線HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌肃逐。Enhertu還獲得了另外4項BTD，包括針對HER2陽性轉(zhuǎn)移性實體瘤林下、HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌袄肩、HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌。

除了共同開發(fā)Enhertu腋芜，阿斯利康和第一三共也共同開發(fā)Trop2靶向ADC datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）再副。美國FDA在這個月接受兩家公司所遞交該療法的生物制品許可申請，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HR陽性花炭、HER2陰性乳腺癌成人患者躬拢，這些患者已接受過前期全身治療。

除了與阿斯利康進(jìn)行合作以外见间，第一三共也在去年10月與默沙東（MSD）就該公司的三個ADC候選藥物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）聊闯、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）達(dá)成了全球開發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，將在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和潛在商業(yè)化這些候選ADC療法米诉。

▲Enhertu（DS-8201）結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[4]）

ADC是新藥開發(fā)的熱點領(lǐng)域之一菱蔬，近年多家大藥企通過并購或授權(quán)協(xié)議在這一領(lǐng)域加碼布局。去年3月史侣，輝瑞（Pfizer）以430億美元收購了ADC先驅(qū)公司Seagen以擴(kuò)展其腫瘤學(xué)管線拴泌。去年12月，艾伯維（AbbVie）以總額達(dá)約101億美元收購ImmunoGen惊橱，獲得其“first-in-class”抗體偶聯(lián)藥物Elahere（mirvetuximab soravtansine）蚪腐。今年1月，強生（Johnson & Johnson）斥資高達(dá)約20億美元收購Ambrx Biopharma李皇，囊獲其分別靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）與HER2的抗體偶聯(lián)藥物ARX517與ARX788削茁。宜聯(lián)生物（MediLink Therapeutics）也在同月宣布與羅氏（Roche）達(dá)成全球合作和許可協(xié)議，將合作開發(fā)靶向間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c-MET）的下一代ADC候選產(chǎn)品YL211（c-MET ADC）掉房，用于治療實體瘤茧跋。

此外，在研ADC的開發(fā)也呈爆發(fā)式增長趨勢。根據(jù)摩根士丹利（Morgan Stanley）公司去年發(fā)布的一項報告捉肄，目前至少有1400項ADC的臨床試驗正在進(jìn)行中乃屈。

參考資料：

[1] ENHERTU? Granted Breakthrough Therapy Designation in U.S. for Certain Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818195338/en

[2] ENHERTU? Type II Variation Application Validated by EMA for Patients with HER2 Low or HER2 Ultralow Metastatic Breast Cancer Following At Least One Endocrine Therapy. Retrieved August 19, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240818615324/en

[3] Enhertu demonstrated a median progression-free survival of 13.2 months in HR-positive, HER2-low and HER2-ultralow metastatic breast cancer following one or more lines of endocrine therapy. Retrieved June 2, 2024, from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/Enhertu-demonstrated-median-progression-free-survival-thirteen-months.html

[4] Global Pharma Innovator with Competitive Advantage in Oncology. Retrieved April 5, 2024, from https://www.daiichisankyo.com/files/investors/library/materials/2020/pdf/20210113%E2%80%97JPM%20Conference.pdf