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日前芦赔，默沙東（MSD）旗下“first-in-class”缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）抑制劑Welireg（belzutifan）用于治療晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC）患者的積極3期試驗結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)布数屁。試驗結(jié)果顯示令消，belzutifan在無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）方面顯著優(yōu)于活性對照藥物滑信。根據(jù)此試驗結(jié)果茴支，美國FDA批準(zhǔn)belzutifan用于治療晚期RCC成人患者沟于，這些患者接受免疫檢查點和抗血管生成療法后發(fā)生疾病進(jìn)展噪窘。根據(jù)過往新聞稿吏廉，belzutifan是首個被批準(zhǔn)用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制劑泞遗。

腎細(xì)胞癌是最常見的腎癌類型惰许，10例確診腎癌患者中約9例為腎細(xì)胞癌。其中男性罹患腎細(xì)胞癌的比率約為女性的2倍史辙。大多數(shù)病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的胜玖。約15%的腎癌患者確診時已處于晚期。抗血管生成和免疫檢查點療法是晚期透明細(xì)胞RCC患者的一線療法鹏愚，已被證實可改善這類患者群體的預(yù)后竿疫。當(dāng)患者疾病發(fā)生進(jìn)展后，患者的治療選項包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）單藥療法味羡，和VEGFR抑制劑lenvatinib加mTOR抑制劑everolimus胃争。

這次所公布的是一項多中心、開放標(biāo)簽见拴、活性對照的3期試驗擅暴。之前接受過PD-1/PD-L1檢查點抑制劑和VEGF-TKI治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的746位IV期透明細(xì)胞RCC患者，以1：1的比例隨機(jī)分配接受每日一次口服120毫克belzutifan（n=374）或10毫克everolimus（n=372）治療馒毙，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性作用项栈。兩個主要終點是PFS和總生存期（OS）。關(guān)鍵次要終點是ORR疫壕，包含確認(rèn)的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）映检。

第一次中期分析（中位隨訪期為18.4個月）顯示，兩組的中位PFS均為5.6個月秸谢；18個月時凛澎，belzutifan組與活性對照組中，分別有24.0%與8.3%的受試者存活且疾病沒有產(chǎn)生進(jìn)展（P=0.002）估蹄。

▲Belzutifan在3期試驗中的PFS結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

此外塑煎，belzutifan組患者的客觀緩解率超過活性對照組患者6倍。有21.9%的belzutifan組患者（95% CI：17.8-26.5）達(dá)成客觀緩解臭蚁，此數(shù)值在活性對照組中僅有3.5%（95% CI：1.9-5.9）最铁，兩者差異具統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）。在中位隨訪時間為25.7個月的第二次中期分析時垮兑，belzutifan組和活性對照組患者的中位OS分別為21.4個月和18.1個月冷尉；18個月時，分別有55.2%和50.6%的受試者存活（HR=0.88系枪；95% CI：0.73-1.07雀哨；P=0.20）。

▲Belzutifan的試驗療效結(jié)果摘要（圖片來源：參考資料[1]）

安全性方面私爷，有61.8%的belzutifan組患者（3.5%為5級）和62.5%的活性對照組患者（5.3%為5級）發(fā)生了任何原因的3級或更高級別的不良事件雾棺。分別有5.9%和14.7%的受試者因不良事件而停止治療。Belzutifan沒有出現(xiàn)新的安全信號咸婿。

Belzutifan是FDA加速批準(zhǔn)的首個HIF-2α抑制劑姚转，目前已在美國谋扼、英國、加拿大和其他幾個國家和地區(qū)獲批们敢，用于需要治療的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者咐准，特別是那些伴有相關(guān)RCC、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤且不需要立即手術(shù)的情況慷训。2023年12月消李，belzutifan獲美國FDA批準(zhǔn)成為首個獲批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制劑。Belzutifan的獲批標(biāo)志著自2015年以來蝉橘，晚期RCC首次有新機(jī)制療法獲得批準(zhǔn)苔眼。

默沙東還在不斷拓展belzutifan的應(yīng)用潛力，積極推進(jìn)belzutifan單藥或與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)用在RCC润邑、子宮內(nèi)膜癌稽星、食管癌、肝癌哄谆、前列腺癌和罕見癌癥方面的應(yīng)用褥民。目前，belzutifan針對子宮內(nèi)膜癌洗搂、食管癌消返、肝癌、前列腺癌和罕見癌癥的臨床試驗均已進(jìn)入2期階段耘拇，期待更多好消息傳來撵颊，早日造福更多患者。

▲Belzutifan的臨床研發(fā)管線（圖片來源：默沙東官網(wǎng)）

此外惫叛，產(chǎn)業(yè)界也在持續(xù)推進(jìn)RCC療法開發(fā)倡勇。除了belzutifan，目前還有多款處于臨床階段的RCC療法正在開發(fā)中嘉涌。在小分子療法方面译隘，包含Exelixis公司所開發(fā)的新一代口服TKI療法zanzalintinib。Zanzalintinib可抑制與癌癥生長和擴(kuò)散有關(guān)的受體酪氨酸激酶的活性洛心，包括VEGF受體、MET题篷、AXL和MER词身。去年11月所公布的1b期試驗結(jié)果顯示，在中位隨訪時間為8.3個月時木砾，32名加入擴(kuò)展隊列的經(jīng)治透明細(xì)胞RCC患者中有12人達(dá)到了確認(rèn)的PR农灯，ORR為38%，疾病控制率（DCR）為88%瘸劳。而和黃醫(yī)藥（HUTCHMED）和武田（Takeda）共同開發(fā)的VEGFR-1品扯、-2及-3抑制劑Fruzaqla（fruquintinib投沃，呋喹替尼）也正在注冊性研究當(dāng)中檢視其治療RCC患者的潛力。

而近年來新分子療法的興起也為RCC患者帶來潛在的治療新希望捻钢。其中最引人矚目之一的绞艘，便是由Moderna和默沙東聯(lián)合開發(fā)的個體化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157（V940），該療法用于治療RCC患者的2期研究已在近期啟動稻续。今年5月妈削，Arsenal Biosciences公司宣布，其用于治療透明細(xì)胞RCC患者的T細(xì)胞療法AB-2100在一項多中心滔菠、開放標(biāo)簽1/2期臨床試驗中已完成首例患者給藥逮碾。AB-2100利用該公司的CITE（CRISPR電穿孔整合轉(zhuǎn)基因）技術(shù)設(shè)計T細(xì)胞，使其能夠有選擇地靶向腫瘤并克服抑制性腫瘤微環(huán)境批斯。這些特性將有可能使患者的免疫系統(tǒng)在不傷害正常組織的情況下消滅RCC細(xì)胞辞槐。此外，Adicet Bio公司也在今年6月宣布其針對CD70陽性癌癥開發(fā)的γ-δ CAR-T細(xì)胞候選療法ADI-270粘室，用于治療復(fù)發(fā)/難治性RCC的1期臨床試驗計劃于2024年下半年啟動榄檬，以評估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗腫瘤活性。

參考資料：

[1] Choueiri TK, Powles T, Peltola K, de Velasco G, Burotto M, Suarez C, Ghatalia P, Iacovelli R, Lam ET, Verzoni E, Gümü? M, Stadler WM, Kollmannsberger C, Melichar B, Venugopal B, Gross-Goupil M, Poprach A, De Santis M, Schutz FA, Park SH, Nosov DA, Porta C, Lee JL, Garcia-Del-Muro X, Biscaldi E, Manneh Kopp R, Oya M, He L, Wang A, Perini RF, Vickery D, Albiges L, Rini B; LITESPARK-005 Investigators. Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Aug 22;391(8):710-721. doi: 10.1056/NEJMoa2313906. PMID: 39167807.

[2] Pivotal study supports belzutifan approval for patients with advanced kidney cancer. Retrieved August 22, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1055274

[3] FDA Approves Merck’s WELIREG? (belzutifan) for the Treatment of Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma (RCC) Following a PD-1 or PD-L1 Inhibitor and a VEGF-TKI. Retrieved December 14, 2023 from https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-welireg-belzutifan-for-the-treatment-of-patients-with-advanced-renal-cell-carcinoma-rcc-following-a-pd-1-or-pd-l1-inhibitor-and-a-vegf-tki/