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今年 ESMO 大會上辱滤，除了多款 ADC 歇终、雙抗告锅、單抗藥物披露重磅結(jié)果外荒适，我們也注意到有三款「first-in-class」PROTAC 藥物首次公布早期臨床結(jié)果骤扰，三個結(jié)果均入選大會口頭報告夯接，分別為安斯泰來 KRAS G12D 蛋白降解劑舌菜、Prelude Therapeutics 的 SMARCA2 降解劑冯勉、C4 Therapeutics 的 BRAF V600 突變蛋白降解劑澈蚌。

安斯泰來 KRAS G12D 新型蛋白降解劑入選口頭報告

圖片來源：ESMO 官網(wǎng)

ASP3082 是一種潛在「first-in-class」 KRAS G12D 選擇性蛋白降解劑。本屆大會上灼狰，安斯泰來以口頭報告形式首次公布了 ASP3082 單藥用于治療晚期胰腺癌 (PC)宛瞄、結(jié)直腸癌 (CRC) 和非小細胞肺癌 (NSCLC) 成人患者的初步安全性和臨床有效性數(shù)據(jù)。

在這項 1 期劑量遞增的首次人體研究中交胚，研究對象為患有不可切除或轉(zhuǎn)移性 KRAS G12D 陽性實體瘤的成人患者份汗。患者在 21 天的周期內(nèi)每周靜脈注射一次遞增劑量的 ASP3082 單藥療法 (10-600 毫克)承绸。主要終點是劑量限制性毒性 (DLT) 和不良事件 (AE) 的發(fā)生率琴市。

數(shù)據(jù)截止時間為 2024 年 4 月 1 日邑丰，共招募了 98 名患者，包括胰腺癌（n=67）殊馋、結(jié)直腸癌（n=16）伺免、非小細胞肺癌（n=13）或其它癌癥（n=2）∴鸵ǎ患者的中位年齡為64 歲徐敢，56% 為男性，既往全身治療的中位線數(shù)是2（1-7）工杀，

安全性數(shù)據(jù)顯示：

68/98 (69.4%) 名患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件 (TRAE)彰茉，包括 5 名 3 級患者和 0 名 4 級或 5 級事件患者。

≥5% 的患者發(fā)生的 TRAE 包括疲勞估裁、輸液相關(guān)反應(yīng)垮登、瘙癢、惡心吠谐、蕁麻疹疙岂、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST) 升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 升高和嘔吐彬呻。

450 mg 劑量組衣陶，有 2 名患者出現(xiàn) DLT；600 mg 劑量組 闸氮，有1 名患者出現(xiàn) DLT剪况。

尚未達到最大耐受劑量。根據(jù)臨床前建模模擬蒲跨，預(yù)測的臨床療效最低劑量為 >100 mg译断。

療效評估包括 65 名接受 10-300 mg 的患者，數(shù)據(jù)顯示：

共有 35 名患者接受 ≤90 mg 的治療财骨，ORR 為 0%镐作，DCR 為 25.7%。

140 毫克 (n=9) 時隆箩，ORR 為 11.1%该贾，其中 PC 患者為 20%（1/5）；DCR 為 33.3% 捌臊，其中 PC 患者為 40%(2/5）杨蛋，CRC 患者為 25%（1/4 )。

200 毫克 (n=9) 時肘认，ORR 為 0%蛹段，DCR 為 55.6% (3/7 例 PC 患者，1/1 例 NSCLC舞铝，1/1 例 CRC)捞书。

300 毫克 (n=12) 時妥尘，ORR 為 33.3% ，其中 PC 患者為 42.8%（3 /7）佣锁，NSCLC 患者為 25%（1/4）郊蹈， CRC 患者為 0%（0/1 )；DCR 為 75.0%擎津， 其中 PC 患者為 71.4%（5/7）房肿，NSCLC 患者為 100%（4/4），CRC 患者為 0%（0/1 )朵聪。

研究認(rèn)為暗环，這項正在進行的研究表明，新型 KRAS G12D 降解劑 ASP3082 具有可接受的安全性和良好的抗腫瘤活性亮花，尤其是對于接受過大量前期治療的晚期胰腺癌患者副瀑。基于這些結(jié)果曹体，需要進一步研究以評估 ASP3082 的療效和安全性俗扇。

靶向 SMARCA2  FIC 降解劑首次公布 I 期臨床結(jié)果

圖片來源：ESMO 官網(wǎng)

編碼 SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合體亞基的基因是癌癥中最高度突變的基因之一，在所有腫瘤中的發(fā)生率為 20-24%箕别。SWI/SNF 復(fù)合物含有 2 個 ATP 酶亞基中的1個，SMARCA2 或 SMARCA4滞谢，它們的功能可互換串稀。

PRT3789 是 Prelude Therapeutics 研發(fā)的 SMARCA2 降解劑，與正常細胞相比狮杨，對 SMARCA4 突變的癌細胞具有> 1000 倍的選擇性母截。PRT3789 的設(shè)計是通過合成致死性選擇性降解 SMARCA2 來治療 SMARCA4 突變的腫瘤。本次在 ESMO 大會上 Prelude Therapeutics 以口頭報告的形式首次公布 PRT3789 I 期臨床結(jié)果

這是一項 1 期劑量遞增研究橄教，研究入組實體瘤和 SMARCA4 突變（功能喪失或錯義）的腫瘤患者清寇。PRT3789 每周靜脈注射一次。主要目標(biāo)是安全性和確定推薦的 2 期劑量护蝶。

截至 2024 年 3 月 7 日华烟，已招募 40 名患者，分別為非小細胞肺癌（18）青烙、胰腺癌（5）径瘪、乳腺癌（3）、食管癌（2）冕店、其他（ 12）患敢；55% 的患者出現(xiàn)功能喪失突變。劑量遞增已通過 6 個水平嘁压，從 24 mg 到 212 mg邦孽，并開放了 2 個回填隊列已堆。尚未報告 DLT 或研究藥物相關(guān)的 SAE。

觀察到與劑量相關(guān)的 AUC 增加揣喻。所有劑量下均觀察到 SMARCA2 水平的劑量依賴性下降圈机，并且隨著劑量的增加，下降深度和持續(xù)時間呈增加趨勢悠怕；對 SMARCA4 水平的影響極小偏戳。

圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

初步療效顯示，26 例非小細胞肺癌或食管癌患者中隶谒，有 7 例腫瘤縮小攻泼，RECIST 證實有 3 例患者部分緩解（2 例食管癌，1 例肺癌）鉴象；1 類和 2 類 SMARCA4 突變患者均觀察到腫瘤縮小忙菠。

圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

在此前接受過大量治療的 SMARCA4 突變患者中，一些患者通過疾病穩(wěn)定和確認(rèn)的反應(yīng)顯示出臨床獲益纺弊，其中 1 例患者接受治療 1 年以上牛欢，目前仍在研究中。

圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

安全性方面淆游，最常見 AE 是惡心（25.0%）傍睹、便秘和呼吸困難（各 17.5%）、食欲下降和疲勞（各 15.0%）和貧血（12.5%）犹菱。

研究者得出結(jié)論拾稳，在研究劑量下，PRT3789 沒有劑量限制性毒性或研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件腊脱。在非小細胞肺癌或食管癌患者中展示出令人鼓舞的抗腫瘤活性访得，RP2D 未達到，劑量遞增和回填招募正在進行中陕凹，此外左启，還將探索 PRT3789+多西他賽和 PRT3789+帕博利珠單抗的聯(lián)用方案。

全球首個靶向 BRAF V600E 降解劑公布 1 期臨床結(jié)果

圖片來源：ESMO 官網(wǎng)

CFT1946 是一種 C4 Therapeutics 研發(fā)的口服 BiDAC? 降解劑贸薇，可選擇性降解和抑制突變型 BRAF V600 蛋白技腻，旨在克服 RAF 二聚體驅(qū)動的耐藥性和已批準(zhǔn)的 BRAF 抑制劑（BRAFi）的矛盾激活。

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CFT1946-1101 (NCT05668585) 是一項正在進行的多中心痕豺、1/2 期劑量遞增和隊列擴展首次人體試驗亏铃。CFT1946 的 1 期劑量遞增單藥治療組包括難治性 BRAF-V600 突變實體瘤 (非中樞神經(jīng)系統(tǒng))、黑色素瘤（MEL）努辛、非小細胞肺癌 (NSCLC)穴眼、結(jié)直腸癌 (CRC) 或間變性甲狀腺癌的患者。主要主要終點包括安全性和耐受性。次要終點包括藥代動力學(xué)没赔、藥效學(xué)和初步療效葵嗦。

截至 2024 年 4 月 12 日，25 名患者接受 CFT1946 單藥治療取铃，劑量為 20 至 320 mg BID英品。腫瘤類型為黑色素瘤 (40%)、CRC (40%)族壳、其他 (12%) 和 NSCLC (8%)憔辫。22/25 名患者有 V600E 突變，2 名有 V600K 突變仿荆，1 名有 V600R 突變贰您。24/25 名患者接受 BRAFi 治療，且均接受過 ≥2 次既往治療（中位數(shù)=3）拢操。未發(fā)生 DLT锦亦。

8/25 名患者出現(xiàn)≥3 級 TEAE，均與治療無關(guān)令境。

在數(shù)據(jù)截止時杠园，1 名患者有未經(jīng)確認(rèn)的部分反應(yīng)（uPR），并且 14 名可評估療效的患者中有 7 名（50%）的最佳反應(yīng)為病情穩(wěn)定或更好舔庶。數(shù)據(jù)截止后抛蚁，1 名最近入組的患者（在 BRAFi 上出現(xiàn)疾病進展 PD）出現(xiàn)了 uPR，目標(biāo)病灶減少了 64%栖茉。

圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

CFT1946 單藥一期研究顯示出令人鼓舞的結(jié)果篮绿，具有良好的耐受性，對藥物的機制進行初步論證狭缰，隨著劑量增加，觀察到藥物暴露增加茸例，且在所有治療后活檢中觀察到 BRAF V600E 蛋白降解罪靠。

接受 CFT1946 治療的 BRAFi 進展患者中觀察到抗腫瘤活性：根據(jù) RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)，8/11 例黑色素瘤患者顯示腫瘤縮型的妗季糜；在 BRAF V600E/K/R 突變患者中均觀察到抗腫瘤活性。這些數(shù)據(jù)支持 CFT1946 作為 BRAF V600X 實體瘤新療法持續(xù)研究卤索。