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新星隕落,提示基因編輯發(fā)生了什么傍菇?
產(chǎn)業(yè)資訊 研發(fā)客 2024-09-23 271

? Tome公司的技術(shù)和轉(zhuǎn)化能力欠缺下驴,兩項巨額交易消耗掉大量現(xiàn)金迹蛤。

? Kano的單鏈環(huán)形DNA書寫技術(shù)因低免疫原性颂梆、高安全性惹模、高效定點整合編輯能力和可量產(chǎn)特性而受到投資人青睞岩遗。? “中國的投資人和研發(fā)公司需要密切關(guān)注基因編輯領(lǐng)域的全球發(fā)展趨勢吩坝」渚叮”?  從監(jiān)管角度看撼烹,基因編輯目前的審批環(huán)境相對寬松,F(xiàn)DA不斷更新該領(lǐng)域的法規(guī)和技術(shù)指南。

美國基因編輯公司Tome Biosciences(以下簡稱Tome)在2023年底完成了2.13億美元A輪和B輪融資远燕,成為當年該領(lǐng)域最大的融資事件之一久泞。然而,就在8個月后奖放,該公司宣布裁掉幾乎所有的員工并尋求出售淡藻,標志著其迅速衰落。

不過砚粒,基因編輯療法領(lǐng)域仍有新的融資案例發(fā)生缔沐。專注于開發(fā)單鏈DNA用于基因插入的生物技術(shù)公司Kano Therapeutics,在8月初成功完成500萬美元超額認購種子輪融資益柳,總額達710萬美元尊陪。

在一個月內(nèi),兩家基因編輯初創(chuàng)公司曝出截然不同的命運走向痴猖√伤ⅲ“中國的投資人和研發(fā)公司需要密切關(guān)注基因編輯領(lǐng)域的全球趨勢∧螅”Full Circles Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人吳昊博士認為弯淘,“這兩個案例告訴我們,基因編輯和基因書寫公司在未來發(fā)展時吉懊,要專注于技術(shù)研發(fā)庐橙、資本運作和公司管理決策等方面〗杷裕”

吳昊

Full Circles Therapeutics是波士頓一家基因書寫公司态鳖,專注于開發(fā)微型化單鏈環(huán)形DNA非病毒基因定點整合技術(shù)。

Tome因何失利

Tome Biosciences由Omar Abudayyeh博士和Jonathan Gootenberg博士創(chuàng)立恶导,兩人曾是CRISPR基因編輯先驅(qū)張鋒教授的研究生浆竭,現(xiàn)為麻省理工學院(MIT)的研究員。Tome致力于利用基于整合酶的PASTE技術(shù)(基于位點特異性靶向元件的可編程添加)實現(xiàn)大片段定點整合惨寿,開發(fā)基因編輯新技術(shù)邦泄。

吳昊介紹說,PASTE技術(shù)由Omar Abudayyeh博士和Jonathan Gootenberg博士發(fā)明裂垦。PASTE是一種新型的基因編輯技術(shù)顺囊,核心在于整合酶的應(yīng)用,擴展了基因編輯的范圍吝蔽,為復雜基因缺陷疾病的治療和CAR-T等細胞療法的開發(fā)提供了新工具端辛。然而,這個技術(shù)也有短板——雖然PASTE能將外源基因插入基因組中超肃,但劣勢在于需要先將識別位點插入基因組希没。

詳細來講械拉,整合酶僅僅實現(xiàn)了外源片段插入的第二步,其識別的特定位點在人類基因組中并不存在咖播。因此驴嚣,第一步需要先將整合酶識別位點序列定點整合到基因組的安全港,這一步要用到先導編輯技術(shù)才能實現(xiàn)(Tome之前發(fā)表的文章中提到)铣佛。

此外黔巨,整合酶還存在其他“先天不足”。首先袜晌,進行基因組整合時预甲,需要用到的環(huán)形雙鏈DNA具有很強的細胞毒性和免疫原性。其次但惶,使用整合酶進行基因編輯時耳鸯,雖然環(huán)狀雙鏈DNA可作為受體,但在編輯過程中膀曾,會將雙鏈受體DNA上的細菌調(diào)控元件一并整合入靶向基因組中县爬,給基因編輯的安全性帶來潛在風險。這兩大因素導致了PASTE技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用上將面臨巨大的不確定性添谊。

而除了技術(shù)本身的短板财喳,吳昊還認為,Tome已融資2.13億美元并擴大團隊至近150人斩狱,但遺憾的是耳高,至今仍未能產(chǎn)出足夠扎實的臨床前數(shù)據(jù)或臨床研究數(shù)據(jù),目前仍停留在發(fā)表研究論文階段所踊,凸顯了團隊在技術(shù)轉(zhuǎn)化能力上的不足泌枪。

其次,PASTE技術(shù)與美國科學院院士劉如謙教授(David R.Liu)的先導編輯系統(tǒng)相似秕岛,而劉如謙團隊在雙先導編輯和PASSIGE技術(shù)上取得成功碌燕,后者在大片段DNA整合效率上超越PASTE,引發(fā)了是否需要其專利授權(quán)的疑問继薛。為此预旺,Tome決定斥巨資6400萬美元首付款收購Replace Therapeutics,目的是實現(xiàn)整合酶識別位點定點整合的“第一步”踢周。

不僅如此,Tome雖然致力于體內(nèi)基因編輯遞送悠拗,但目前僅擁有整合系統(tǒng)黎撤,而沒有遞送系統(tǒng)。吳昊說尘是,要實現(xiàn)體內(nèi)非病毒基因定點書寫還需要解決藥物遞送問題侄灭,這通常需要納米脂質(zhì)體(LNP)作為遞送載體。疫情后,LNP遞送技術(shù)逐漸成熟亏傅,Tome轉(zhuǎn)頭又斥巨資與Genevant達成1.14億美元合作摊谢。兩次大首筆交易耗費了大量現(xiàn)金流。事實上醉装,6個月前Tome的經(jīng)營問題就已顯現(xiàn)辕芳,裁員早在半年前就悄無聲息地開始了。

“公司估值偏高且缺乏有力臨床前和臨床數(shù)據(jù)支持宵睦,在融資環(huán)境及其嚴峻的當下记罚,后續(xù)融資無以為繼,加之兩次戰(zhàn)略交易決策失當壳嚎,可以說在錯誤的時間做了錯誤的決策桐智,導致公司入不敷出⊙滔冢”吳昊說说庭,“基因編輯無疑是刀刃上的技術(shù),科學界一直在探索大片段基因書寫郑趁,以攻克基因編輯‘最后一里路’的難題刊驴。但這一領(lǐng)域仍然面臨著遞送和轉(zhuǎn)化等懸而未決的問題,基因編輯公司需要專注于解決這些科學難題穿撮,才能推動技術(shù)走向臨床應(yīng)用缺脉。”

Kano何以讓投資人青睞

Tome的技術(shù)存在短板悦穿,另一家Kano Therapeutics則因其單鏈環(huán)形DNA基因書寫技術(shù)獲得了投資人青睞攻礼。

2019年底,馬薩諸塞大學醫(yī)學院的兩位教授Scott Wolfe和Eric Sontheimer發(fā)表了一篇重要文章落怀,首次揭示了單鏈環(huán)形DNA在基因編輯中的潛在應(yīng)用甚宜,這是學術(shù)界最早介紹單鏈環(huán)形DNA用于同源重組基因編輯的論文。Kano公司的創(chuàng)始人Floris Engelhardt博士閱讀了這篇論文后百览,意識到單鏈環(huán)形DNA不僅可以用于與編輯器進行基因的定點整合映情,還具備大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。這一發(fā)現(xiàn)激發(fā)了她創(chuàng)業(yè)的想法笑杯。

據(jù)公開信息披露阱墩,Kano在完成融資后,計劃進一步推進單鏈環(huán)形DNA的量產(chǎn)和GMP生產(chǎn)辱得,同時開展針對特定適應(yīng)癥的臨床前研究局该。為了加強技術(shù)實力,Kano還邀請了業(yè)內(nèi)知名的基因編輯專家作為顧問沉享,團隊規(guī)模也在710萬美元融資后擴大到了10人涉佑。

為什么Kano能在全球資本寒冬下成功融資加梁?

在進行基因編輯/書寫定點整合時,3個關(guān)鍵組成部分缺一不可:編輯器淮超、遞送方法(如LNP和電轉(zhuǎn)技術(shù))以及DNA供體模版(Donor Template)融蹂。DNA供體是被設(shè)計用來在基因編輯時插入到目標基因組位置的一段DNA序列∨螅科學界主要依賴單鏈DNA超燃、雙鏈DNA和病毒作為外源供體模版。

“我們熟知的Prime Medicine桩蓉,則利用RNA作為一級載荷淋纲,通過逆轉(zhuǎn)錄酶將RNA轉(zhuǎn)化成DNA再進行基因整合。不過院究,殊途同歸——凡是基因插入洽瞬,就一定得依賴外源DNA供體模版∫堤”吳昊說伙窃。

基因編輯公司進行定點整合時需要DNA供體,而Kano样漆、Full Circles等單鏈DNA公司能提供DNA供體模版为障。在吳昊看來,單鏈DNA公司“與其他基因編輯公司不是競爭關(guān)系放祟,而是協(xié)作關(guān)系”鳍怨。

吳昊介紹說,相較于傳統(tǒng)使用的雙鏈DNA和環(huán)形DNA巾妖,單鏈DNA在基因編輯和藥物研發(fā)領(lǐng)域展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢估横,其低免疫原性使得它在體內(nèi)使用時引發(fā)的免疫反應(yīng)較小,提高了實驗的穩(wěn)定性和安全性牵梗,尤其適用于基因整合和基因敲除等敏感實驗台筷。

吳昊所在的Full Circles,與Kano同為單鏈DNA基因書寫公司仓脓,已在CAR-T及CAR-NK針對自體免疫疾病完成了體外和體內(nèi)驗證售微,同時也著力以體內(nèi)遞送來開發(fā)針對遺傳性耳聾、血友病A型及遺傳型代謝疾病的早期管線布局锨间。就技術(shù)上來看甩腻,F(xiàn)ull Circles的單鏈環(huán)形DNA非病毒基因書寫技術(shù)平臺實現(xiàn)了55%的CD19/CD22 雙靶點CAR在TRAC位點的定點整合,同時是微型化設(shè)計婿芝,僅保留必要載荷和少量DNA“整流罩”以賦能隱藏功能昭仲,便于遞送和監(jiān)管審批。

不過哀买,看到Kano也受到投資人的追捧顷锰,吳昊認為,“這標志著單鏈環(huán)形DNA的基因書寫行業(yè)正在不斷壯大”亡问。

未來值得期待官紫?

“對于任何一項技術(shù)領(lǐng)域,在早期階段既不要一擁而上地捧殺州藕,也不要因為一兩家公司經(jīng)營不善而說整個領(lǐng)域不行束世,前沿科技轉(zhuǎn)化需要一批‘吃螃蟹的人’在前期鋪路,  一定程度上保留更大的容錯空間,才能不斷推進新技術(shù)的發(fā)展和成熟床玻』偕妫”吳昊說,作為這一領(lǐng)域的公司锈死,要沉淀下來解決核心轉(zhuǎn)化難題贫堰,而絕不能急功近利,在資本寒冬的情況下拍腦袋做決策燒錢太快待牵,出現(xiàn)了Tome這樣的遺憾其屏,令人唏噓。

年初《自然》雜志評選出全球值得關(guān)注的7大科學技術(shù)缨该,其中一項正是大片段基因定點整合偎行。“我們之前認為的基因編輯好比在文章中用橡皮擦修改一個字饿遏,擦掉一些字医狡,但大片段定點整合這一技術(shù)就好比從頭寫就一句完整的句子,甚至一個章節(jié)替熊, 因此得以釋放基因編輯的所有潛能肿车,讓基因編輯在科研、治療麦咪、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域的應(yīng)用充滿了無盡想象候摹。”吳昊認為娄勒,基因編輯應(yīng)用前景廣泛她添,中國應(yīng)該積極布局推進相關(guān)研究。

他提到siRNA藥物領(lǐng)域的發(fā)展馋奠。歷經(jīng)26年屎洒,siRNA領(lǐng)域從1998年的首篇科學論文到8年后2006年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的頒發(fā),再到二十年后2018首個小核酸藥物patisiran的獲批丰吐,發(fā)展曲折虑稼。盡管多家大公司因技術(shù)難題和臨床試驗中的不良反應(yīng)而退出,但Ionis势木、Dicerna和Alynlam三家公司堅守至今蛛倦。目前歌懒,全球僅有十余款小核酸藥物上市,但市場潛力巨大溯壶。據(jù)預測及皂,2030年全球市場有望達到250億美元,中國市場2025年預計達到3億美元且改。

“如果基因編輯技術(shù)能成功轉(zhuǎn)化為藥物验烧,未來5~10年內(nèi),有望看到更多基因編輯藥物獲得批準又跛。從審批角度看碍拆,目前環(huán)境相對放寬和鼓勵,F(xiàn)DA不斷更新針對基因編輯的法規(guī)和技術(shù)指南慨蓝「谢欤”

例如,F(xiàn)DA在基因藥物的臨床開發(fā)方面缩髓,允許不需要大規(guī)模病人入組試驗帝畸,即使臨床試驗出現(xiàn)不佳的效果,也能推動這個領(lǐng)域進行優(yōu)化和改進傻当。N of 1這樣的臨床試驗在基因編輯針對罕見病領(lǐng)域正受到越來越多的關(guān)注邀安,這非常鼓舞人心〉绦停“這表明他們一直在鼓勵這一方向的發(fā)展扬瘸。”

盡管目前技術(shù)和市場面臨挑戰(zhàn)教物,但吳昊對基因編輯領(lǐng)域仍持樂觀態(tài)度乌骇。