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今年以來稚叹，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）接連批準(zhǔn)了兩項(xiàng)Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）甲磺酸貝舒地爾片III期臨床試驗(yàn)验脐，適應(yīng)癥包括用于治療成人雙肺移植后慢性移植肺功能喪失（CLAD）及聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療12歲及以上新診斷為中重度慢性移植物抗宿主材（cGVHD）。

*Kadmon Pharmaceuticals為賽諾菲的全資子公司

當(dāng)前客洁，中國異基因造血干細(xì)胞移植量正在井噴式增加描刹。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年我國216家醫(yī)療單位完成allo-HSCT共14,952例[1]垢类，位居全球第一婆崔。隨著急性髓系白血病（AML）革襟、急性淋巴細(xì)胞白血彩簟（ALL）、骨髓增生異常綜合征鸭嗡、多發(fā)性骨髓瘤（MM）俘伤、淋巴瘤等血液疾病患者人數(shù)增長，移植手術(shù)量還將不斷攀升份氧。

而cGVHD是異基因造血干細(xì)胞移手術(shù)后的主要并發(fā)癥之一唯袄，一旦未能成功進(jìn)行病程管理，很可能面臨二次“死亡風(fēng)險(xiǎn)”蜗帜。但是恋拷，在目前針對(duì)cGVHD的一線療法中资厉，尚未出現(xiàn)靶向療法，存在較大的臨床需求缺口蔬顾。此外宴偿，以肺部移植為代表的實(shí)體器官移植同樣面臨著諸多挑戰(zhàn)與復(fù)雜的并發(fā)癥，缺乏針對(duì)性創(chuàng)新療法阎抒。而此次兩項(xiàng)研究進(jìn)展可能會(huì)重塑cGVHD和肺移植慢性排異治療格局酪我。

現(xiàn)有一線療法存在局限消痛，

ROCK2抑制劑有望突出重圍

cGVHD是異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后的主要并發(fā)癥之一且叁，發(fā)生率為30%～70%[2]。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜秩伞，臨床表現(xiàn)多樣逞带，個(gè)體差異大，病程遷延持久烟渴，累及皮膚吱台、口腔、眼睛差按、肺苦爸、肝等多個(gè)器官，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及長期生存率聋账。

cGVHD是導(dǎo)致非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）的常見原因之一瑟扁。在一項(xiàng)回顧性單中心分析的研究中，非典型cGVHD的表現(xiàn)被指出是非復(fù)發(fā)死亡（NRM）的主要原因毕察，其中37.8%的NRM與cGVHD有關(guān)[3]匹氯。

糖皮質(zhì)激素具有廣泛的免疫抑制作用，據(jù)《慢性移植物抗宿主部饧ā（cGVHD）診斷與治療中國專家共識(shí)（2024年版）》解讀[4]（以下簡稱“專家共識(shí)”）重抑，其聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI，如環(huán)孢素峡蓖、他克莫司亿永、西羅莫司）是治療cGVHD的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。

而目前臨床面對(duì)更為棘手的問題是换怖，據(jù)《慢性移植物抗宿主菜δ铡（cGVHD）診斷與治療中國專家共識(shí)（2021年版）》[5]數(shù)據(jù)顯示，目前一線治療的有效率大約為50%狰域，且超一半的患者需要在2年內(nèi)接受二線治療媳拴。

因此，cGVHD一線療法亟待進(jìn)一步突破兆览，本次獲批的甲磺酸貝舒地爾的一線III期臨床試驗(yàn)屈溉，作為cGVHD首個(gè)納入中國人群的全球多中心III期臨床研究塞关，已經(jīng)完成首例患者入組，正在向著一線療法發(fā)起最后沖刺子巾。

cGVHD治療的關(guān)鍵在于免疫穩(wěn)態(tài)＋逆轉(zhuǎn)纖維化

cGVHD的發(fā)生可以分為三個(gè)階段：第一階段為早期炎癥帆赢，第二階段為炎癥引發(fā)的免疫失調(diào)，最終促進(jìn)第三階段組織纖維化线梗。目前在cGVHD臨床治療中椰于，纖維化是典型的病理生理特征，也是臨床治療的長期難點(diǎn)仪搔。治療目標(biāo)一方面需要維持免疫穩(wěn)態(tài)姻眼、預(yù)防或減少纖維化，另一方面對(duì)于纖維化的器官袄扛，要能夠直接作用進(jìn)行逆轉(zhuǎn)娄缴，因此免疫穩(wěn)態(tài)和逆轉(zhuǎn)纖維化是治療目標(biāo)的核心。

然而桂付，長期以來臨床廣泛使用的多種療法大都聚焦于cGVHD的炎癥過程摊梯，直接作用于纖維化過程并逆轉(zhuǎn)纖維化仍然是當(dāng)前療法開發(fā)的痛點(diǎn)和難點(diǎn)。

隨著ROCK2等靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)巍嘶，cGVHD的治療從免疫抑制發(fā)展到免疫穩(wěn)態(tài)杀乃，即免疫系統(tǒng)在有效識(shí)別和攻擊外來病原體的同時(shí)，保持對(duì)人體正常細(xì)胞的耐受性原承，避免過度活躍導(dǎo)致自身組織的損傷碳环。同時(shí)，ROCK2抑制劑直接作用于成纖維細(xì)胞的ROCK2靶點(diǎn)驮觅，阻斷成纖維細(xì)胞分化成肌成纖維細(xì)胞祝鞍，并誘導(dǎo)已存在的肌成纖維細(xì)胞凋亡，也就是說ROCK2抑制劑可以實(shí)現(xiàn)免疫穩(wěn)態(tài)并逆轉(zhuǎn)纖維化的雙重機(jī)制闯捎。

對(duì)于cGVHD患者來說椰弊，其早期治療和全病程管理對(duì)于提高長期生存和生活質(zhì)量至關(guān)重要。根據(jù)一項(xiàng)美國的研究統(tǒng)計(jì)[6]瓤鼻，美國每年有14,000余例cGVHD患者秉版，65%的患者診斷時(shí)存在3個(gè)及以上受累器官，且96%的cGVHD患者接受一線治療茬祷，約70%的患者接受二線治療清焕，約50%的患者需要接受三線及以上治療。

更早的干預(yù)能夠迅速控制病情進(jìn)展祭犯，減輕患者癥狀負(fù)擔(dān)秸妥，提高生活質(zhì)量，同時(shí)減少并發(fā)癥發(fā)生，降低治療難度與成本粥惧，并顯著提升生存率键畴。通過早期干預(yù)，有效阻止纖維化發(fā)展突雪，保護(hù)靶器官功能起惕，促進(jìn)免疫穩(wěn)態(tài)恢復(fù)，為患者帶來更好的預(yù)后和更長的生存期掠北。

賽諾菲進(jìn)擊的移植版圖牌骚，

打通術(shù)后全鏈路，多頭研發(fā)并進(jìn)

目前攘宝，造血干細(xì)胞移植（HSCT）的適應(yīng)癥已經(jīng)從傳統(tǒng)的惡性血液病如急性髓系白血苍涤（AML）、急性淋巴細(xì)胞白血灿（ALL）兰险、慢性髓性白血埠巍（CML）天殉、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等，擴(kuò)展到非惡性血液病北郁，包括重型再生障礙性貧血（SAA）靡鞭、地中海貧血、某些遺傳性免疫缺陷病及代謝性疾病等用劲。

隨著急性白血病蜘辕、骨髓增生異常綜合征、多發(fā)性骨髓瘤炉奴、淋巴瘤等血液病發(fā)病率預(yù)計(jì)在我國仍將增長逼庞，以及人民經(jīng)濟(jì)水平的提高及國家政策保障的實(shí)施，預(yù)期未來我國異基因造血干細(xì)胞移植量不斷增加瞻赶。這一趨勢(shì)對(duì)我們提出了更高的挑戰(zhàn)赛糟，要求我們?cè)诩膊☆A(yù)防、早期診斷砸逊、有效治療及全病程管理方面采取更加全面和細(xì)致的措施璧南。

手握針對(duì)移植物抗宿主病的兩大解決方案，賽諾菲已經(jīng)打通了異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后預(yù)防和治療GVHD的全鏈路师逸，同時(shí)在ROCK2靶點(diǎn)的研發(fā)方向上也齊頭并進(jìn)司倚。

除了一線臨床研究獲批外，另一項(xiàng)獲NMPA批準(zhǔn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)篓像，同樣展現(xiàn)了ROCK2靶點(diǎn)的潛力——從骨髓移植到實(shí)體移植——開發(fā)的適應(yīng)癥為成人雙肺移植后慢性移植肺功能喪失（CLAD）动知。此外，針對(duì)兒童和青少年cGVHD患者的臨床研究也在計(jì)劃中，有望進(jìn)一步拓寬年齡范圍盒粮。

從二線到一線心傀、從血液移植到實(shí)體移植、并計(jì)劃向著青少年及兒童發(fā)展柔朽，ROCK2抑制劑在移植術(shù)后領(lǐng)域的潛力已經(jīng)展露無疑垂暖。賽諾菲也正不斷探索骨髓移植和器官移植的科學(xué)前沿，在延續(xù)患者生命的賽道上不懈前行精杜。

對(duì)于造血干細(xì)胞移植的患者而言穗阐，移植手術(shù)的成功意味著“重生第一步”，而移植手術(shù)后的患者全病程管理水平澳缴，則決定了患者的長期生存和生活質(zhì)量水平能莫。以ROCK2為代表的眾多靶向創(chuàng)新藥物研究，將為全球患者提供更多創(chuàng)新治療方案烧晤，延續(xù)第二次生命奇跡妇愉。

參考資料

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組.造血干細(xì)胞移植登記2023.1.1-2023.12.31[R].中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì),2023:2.

[2]王筱淇，張曦.《慢性移植物抗宿主灿！（cGVHD）診斷與治療中國專家共識(shí)（2024年版）》解讀[J].臨床血液學(xué)雜志, 2024, 37(9):597-601.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2024.09.001.

[3]Incidence and Outcome of Atypical Manifestations of Chronic Graft-versus-Host Disease: Results From a Retrospective Single-Center Analysis

[4]王筱淇芳企，張曦.《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）診斷與治療中國專家共識(shí)（2024年版）》解讀[J].臨床血液學(xué)雜志初之，2024造过，37（9）：597-601.DOI：10.13201/j.issn.1004-2806.2024.09.001.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞應(yīng)用學(xué)組,中國抗癌協(xié)會(huì)血液病轉(zhuǎn)化委員會(huì).慢性移植物抗宿主病（cGVHD）診斷與治療中國專家共識(shí)（2021年版）[J].中華血液學(xué)雜志, 2021, 42(4):11.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.001.

[6]Lee SJ, et al. Biol Blood Marrow Transplant . 2018;24(3):555-562.