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第三代EGFR TKI已經(jīng)向大家展示這類藥市場規(guī)模有多么可觀：奧希替尼2015年獲批上市坦推，2023年總銷售額已經(jīng)達到57.99億美元。在中國阀捅，奧希替尼宿饱、阿美替尼和伏美替尼三分天下之勢已經(jīng)成型熏瞄，第三代EGFR TKI在非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥已經(jīng)是最主流的藥物。

但是丐吹，當?shù)谌鶨GFR TKI在NSCLC適應癥中橫掃腫瘤時惊申，下一代藥物卻始終不見進展，幾款四代藥都在臨床前階段折戟性聚，或停留在臨床早期停滯不前商麻。

誰將迭代奧希替尼？近日饶粪，美國創(chuàng)新藥企業(yè)Black Diamond Therapeutics(BDTX)報告了其第四代TKI管線BDTX-1535的II期試驗初步數(shù)據(jù)苗隔，目前在三代耐藥基礎(chǔ)上的良好療效，或?qū)㈩A示著第四代TKI時代的到來镰鹤。

已識市場大

EGFR TKI可以說開創(chuàng)了小分子靶向藥治療癌癥的先河溺六，用其驚艷的療效為EGFR基因突變的NSCLC患者帶來了可貴的生存希望，而原研方自身也獲得了非炒锘可觀的收益伪给。

EGFR TKI藥物發(fā)展歷程上，兩個劃時代的爆款單品都出自阿斯利康：其研發(fā)了首個EGFR TKI——吉非替尼晒淮。吉非替尼首次獲批于2003年盲如，2005年在中國獲批上市，一舉改變了肺癌治療的格局舆吮，根據(jù)IDEAL 2這項II期臨床試驗的數(shù)據(jù)揭朝，在接受過1-2種化療的患者中，250mg吉非替尼試驗患者的ORR達到了11.8%色冀，mPFS為1.9個月潭袱，這個ORR或許在今天看來不算亮眼柱嫌，但在當時只有多西他賽這類化療手段的時代里，已經(jīng)是相當有意義的突破屯换。根據(jù)IDEAL 1和IDEAL 2兩項II期臨床编丘，F(xiàn)DA加速獲批吉非替尼上市。

自此彤悔，吉非替尼作為First in class嘉抓，開始潤澤眾多NSCLC患者，其銷售額也于2013年達到峰值的6.47億美元晕窑，縱橫了NSCLC市場的新時代抑片。

圖片來源：BDTX演示PPT

后來，二代TKI藥物登場不久便遭到了三代藥物的降維打擊：2015年杨赤，阿斯利康的又一大單品奧希替尼橫空出世议乐，并迅速推進治療線數(shù)。根據(jù)FLAURA研究翔实，在一線治療NSCLC適應癥（EGFR敏感型突變）上忙坡，奧希替尼的mPFS達到了18.9個月，OS達到了38.6個月燥纹。

目前邪笆，該藥已經(jīng)被用作一線治療NSCLC中EGFR敏感型突變的主流藥物。2024年H1捍椎，該藥的銷售額已經(jīng)達到32.03億美元熏尉。

圖片來源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer

而該類藥物總體的市場規(guī)模上，根據(jù)中金企信國際咨詢整理的數(shù)據(jù)接竣，全球非小細胞肺癌藥物市場規(guī)模2021年已經(jīng)達到605億美元昨浆，預計到2025年，全球非小細胞肺癌藥物市場規(guī)模將增長至1086億美元巢季。

巨大的市場魔呈，正等著新一代的藥物再創(chuàng)記錄。

四代TKI漫漫研發(fā)路

按理來說沾谓，第三代TKI出現(xiàn)已經(jīng)接近十年委造，在上一個十年里，已經(jīng)從第一代的商業(yè)化迭代到了第三代的商業(yè)化均驶，但目前第四代藥物的研發(fā)之路仍然坎坷昏兆。

從機理上來說，在經(jīng)歷過前面多重治療后妇穴，患者的基因突變情況已經(jīng)變得相當復雜爬虱。以第三代TKI耐藥來說，主要原因是EGFR-C797S突變腾它，EGFR上第20號外顯子編碼的酪氨酸結(jié)構(gòu)域797位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸(C797S)跑筝，該突變阻止了不可逆共價鍵的形成死讹，是產(chǎn)生耐藥的主要機制。奧希替尼一線治療晚期EGFR突變NSCLC時曲梗，C797S突變頻率為7%赞警，而當奧希替尼用作二線治療時，C797S突變頻率則為14%虏两。

而第四代TKI的主要方向是篩選對Del19/T790M/C797S三重突變均有作用的化合物愧旦。但最近十年的研發(fā)情況來看，相當多的管線都在途中停止充贿。

比較有代表性的四代試錯管線則是blu-945锥桐，由buleprint自主研發(fā)。該藥從機理上說差炮，雖然對三重突變效果優(yōu)于奧希替尼這些三代靶向藥挟伯，但是面對單獨Del19這類的單一突變效果弱于第三代抑制劑。大大限制了其使用范圍絮眨。并且持續(xù)有效時間并不長。目前該管線已經(jīng)停止推進麸颜，不再投入資金低白。

另一項比較有代表性的管線是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。該化合物是非共價結(jié)合的TKI抑制劑朴魁。從最近幾年的思路來看酣夫，不管是羅氏的CH7233163還是BBT-176，都被設(shè)計成非共價結(jié)合的形式牙娇，這其實是個很有意思的地方若又，因為這是第一代TKI的設(shè)計方式，后面的第二代和第三代基本是共價結(jié)合粱快，共價結(jié)合大多數(shù)情況下都更加緊密秩彤。

從羅氏的CH7233163來看，作為非共價鍵結(jié)合事哭，相比于三代TKI而言漫雷，差異性在于不受C797S突變的干擾。但目前該藥還沒看到臨床進度鳍咱。

BBT-176最新進度匯報于2023年的WCLC降盹，但還沒有看到Ib期試驗的數(shù)據(jù)，僅能看到入組情況谤辜。

四代TKI蓄坏，急需從臨床I期突破。

BDTX-1535正在殺來

最新的突破丑念，已經(jīng)發(fā)生在了BDTX-1535上涡戳。

從目前的公開資料來看结蟋，BDTX-1535走的是廣譜抑制的路線，直接對更加廣譜的基因突變起到了有效的抑制作用妹蔽。從BDTX自身進行的口頭報告來看椎眯，未來NSCLC在基因突變敏感方向的治療上，需要的也正是這些廣譜基因突變抑制劑绎疟。

臨床前數(shù)據(jù)表明咒舰，BDTX-1535可有效抑制50多種臨床相關(guān)的非經(jīng)典EGFR突變，一方面是經(jīng)典的19-del突變曼砾，這是三代抑制劑主要的靶埂帜，另一方面是耐藥性C797S突變，這是突破三代桎梏的關(guān)鍵所在跑著。從前文的四代研發(fā)漫漫路來看跑科，如果能同時做到這兩點，那么這個第四代抑制劑的成功便不是沒有可能门幌。此外贝渣，該藥不錯的腦滲透，也為其在NSCLC腦轉(zhuǎn)移細分領(lǐng)域大展身手埋下了伏筆熏盲。

在腦滲透領(lǐng)域确告，值得一提的是，該藥還有被用于膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的潛力券雕。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)遇患，抑制膠質(zhì)母細胞瘤中常見的EGFR細胞外結(jié)構(gòu)域突變和改變，并避免了在早期可逆TKI中觀察到的反常激活雕擂。其在GBM適應癥的I期試驗已經(jīng)在2023年底讀出了頂線數(shù)據(jù)啡邑，目前“window of opportunity”的二線治療GBM試驗正在進行。

而在肺癌領(lǐng)域井赌，其最新的臨床II數(shù)據(jù)也在9月23日得到了公布谤逼。

圖片來源：BDTX演示PPT

從患者基線上來看，在療效可評估的27名患者中中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移的比例為22%仇穗，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移比例為33%森缠，過往接觸二線治療的比例為44%，一線治療的比例為52%仪缸，總體上來看贵涵，二線治療這部分患者應該全部接受了三代TKI的治療。一線治療這部分患者應該也有一部分接受了三代TKI的治療恰画。而在突變分層上宾茂，第二層的C797S的突變比率達到了44%，與二線治療比例可以相互印證拴还。這部分患者是三代TKI耐藥的主要群體跨晴。

經(jīng)過了200mg BDTX-1535的治療后裂怕，主要需要關(guān)注的自然是那些耐藥基因突變患者的療效。在C797S或者PACC-NCM的突變患者中曹是，初步的ORR達到了42%椒缀。這在耐藥的患者中，這已經(jīng)是后線治療中一個相當驚艷的數(shù)字房睁。目前19名患者中脑播，還有14人在維持治療。

圖片來源：BDTX演示PPT

至少在II期的中期數(shù)據(jù)上侈吨，該藥已經(jīng)做到了前人沒有做到的事情冗级，是第四代TKI研發(fā)歷程上一個極其重要的里程碑。

而后期均膛，在2025年Q1咸耍，該藥將披露一線治療的初步結(jié)果，并根據(jù)FDA的反饋來推進之后的潛在注冊路徑服英。

EGFR TKI四代藥的天努儒，真的亮了。

結(jié)語：雖然現(xiàn)在是大分子走紅的時代探橱，ADC和雙抗各領(lǐng)風騷渤昌。但在NSCLC基因突變這類特定的適應癥上，小分子靶向藥仍然是治療的不二選擇走搁，很慶幸看到四代藥的到來，雖然坎坷迈窟，但也不晚私植。

參考資料：

1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25.

2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.

3.醫(yī)藥筆記

4.中金企信國際咨詢

5.BDTX匯報PPT