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上周滴劲，Shattuck公司進(jìn)行了管線的調(diào)整变丧，終止開(kāi)發(fā)其最領(lǐng)先管線SL-172154（SIRPa-Fc-CD40L融合蛋白）拦举，并裁員了40%硝烂，集中資源開(kāi)發(fā)另一條管線SL-325—一種DR3抗體唐肩。

原因是在治療TP53突變的急性髓性白血部皆蟆（TP53m AML）和高危骨髓增生異常綜合癥（TP53m HR-MDS）患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中粗线，SL-172154僅對(duì)患者中位OS顯示出輕微的改善秘鳞。

試驗(yàn)結(jié)果顯示俐番，HR-MDS患者的中位OS為15.6個(gè)月香诽，其中Tp53突變HR-MDS患者為10.6個(gè)月，而阿扎胞苷單藥組約為9-12個(gè)月撇熬，公司預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)據(jù)還會(huì)繼續(xù)下降庐丁，不會(huì)超過(guò)13.1個(gè)月仓煌。

TP53m AML患者的中位OS為10.5個(gè)月，阿扎胞苷單藥組為5-8個(gè)月榨凭，公司同樣預(yù)計(jì)這個(gè)數(shù)據(jù)還會(huì)繼續(xù)下降熔徊，不會(huì)超過(guò)11.7個(gè)月。

受此影響村参，公司股價(jià)大跌下跌45%穷抹，第二天繼續(xù)下跌34%。

六價(jià)CD40L

SL-172154 (SIRPα-Fc-CD40L)是Shattuck研發(fā)一種六聚體雙功能融合蛋白梳附，由SIRPα結(jié)構(gòu)域通過(guò)惰性Fc連接體連接到CD40L結(jié)構(gòu)域組成获印，旨在通過(guò)同時(shí)抑制CD47/SIRPα檢查點(diǎn)和激活CD40共刺激受體增強(qiáng)腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)。2024年6月街州，SL-172154獲得FDA授予的孤兒藥資格兼丰，用于治療AML。

SL-172154進(jìn)行多項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)唆缴，包括對(duì)鉑類耐藥性卵巢癌鳍征、AML及MDS。

去年底面徽，Shattuck報(bào)告了SL-172154非常積極的Ⅰb期臨床試驗(yàn)的初始頂線劑量擴(kuò)展數(shù)據(jù)艳丛，公司股價(jià)還因此大漲140%。其中一線HR-MDS患者(主要是TP53突變)的客觀緩解率(ORR)為79%趟紊，初始完全緩解(CR)/骨髓完全緩解(mCR)率為64%氮双。

不過(guò)，這個(gè)療效數(shù)據(jù)掉的很快霎匈，根據(jù)今年6月公布在EHA大會(huì)上的Ⅰb期擴(kuò)展中期數(shù)據(jù)顯示戴差，HR-MDS患者的ORR降至67%了。

轉(zhuǎn)戰(zhàn)自免賽道

作為一種共刺激分子铛嘱，CD40的成藥之路一直困難重重暖释，CD40激動(dòng)劑存在的劑量限制性副反應(yīng)導(dǎo)致其新藥研發(fā)在過(guò)去二十年中進(jìn)展甚微，羅氏波烘、艾伯維在摔、諾華在內(nèi)的大藥企都曾栽過(guò)跟頭，羅氏的CD40單抗selicrelumab因?yàn)楦弊饔锰笠驯惶蕹芫€亥矿。

因?yàn)獒槍?duì)腫瘤CD40激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)無(wú)果啰昧，多家大藥企也把希望投身于自身免疫病領(lǐng)域。因?yàn)镃D40-CD40L信號(hào)通路的被過(guò)渡激活也會(huì)使得B細(xì)胞過(guò)度活化庭匆，打破免疫耐受，從而易發(fā)自身免疫性疾病舌肝。

目前渗骆，CD40/CD40L阻斷劑在臨床上已經(jīng)探索了系統(tǒng)性紅斑狼瘡针蜀、移植、類風(fēng)濕新關(guān)節(jié)炎硝逐、克羅恩病捷仓、銀屑病等多種自身免疫病。

同時(shí)足蹋，幾家布局藥企也確實(shí)取得了不少積極進(jìn)展图云。

2023年1月19日，Horizon Therapeutics的CD40L拮抗劑dazodalibep治療干燥綜合征的Ⅱ期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)邻邮。

2023年5月31日竣况，賽諾菲的CD40L單抗frexalimab臨床II期研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，顯著降低了復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥(MS)患者的疾病活動(dòng)筒严。

2024年9月丹泉，優(yōu)時(shí)比的CD40L Dapirolizumab pegol中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）Ⅲ期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。

參考出處：https://ir.shattucklabs.com/investors/news-events/press-releases/news-details/2024/Shattuck-Labs-Provides-Company-Update-and-Announces-SL-325-a-First-In-Class-Death-Receptor-3-DR3-Antagonist-Targeting-the-TL1ADR3-Signaling-Pathway/default.aspx