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表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI ）類藥物為非小細(xì)胞肺癌的治療帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)奶匆，與此同時(shí)烫饼，耐藥問題也一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和痛點(diǎn)乾乘。目前翼袒，針對不同耐藥機(jī)制的解決方式有免疫聯(lián)合僧家、ADC 和針對特定靶點(diǎn)的靶向治療及靶向聯(lián)合等策略拌倍。

其中箱季，雙抗棕健、ADC 等新藥物類型在 EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 領(lǐng)域展示出巨大潛力，有望開啟 EGFR 突變耐藥晚期 NSCLC 治療的新時(shí)代雳雄。

強(qiáng)生 「埃萬妥單抗」

為奧希替尼耐藥患者帶來新選擇

9 月 17 日秕肚，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)強(qiáng)生 EGFR/c-MET 雙抗埃萬妥單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療化療 (卡鉑和培美曲塞) 用于治療 EGFR 外顯子 19 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 成人患者，這些患者在 EGFR -TKI 治療期間或之后出現(xiàn)病情進(jìn)展匙久。

FDA 的批準(zhǔn)是基于 3 期 MARIPOSA-2 (NCT04988295) 研究的結(jié)果袭吗。MARIPOSA-2 研究招募了 657 名患者。在接受三代 EGFR-TKI 奧希替尼治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 EGFR ex19del 或 L858R 替代 NSCLC 患者趾马，隨機(jī)接受埃萬妥單抗聯(lián)合化療苏昨、埃萬妥單抗聯(lián)合化療聯(lián)合蘭澤替尼或單純化療治療。

結(jié)果顯示毁察，與單純化療相比赘湾，埃萬妥單抗聯(lián)合化療可將病情進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（無進(jìn)展生存期 [PFS]）降低 52%。接受埃萬妥單抗聯(lián)合化療的患者的中位 PFS 為 6.3 個(gè)月尚染，而單純化療的中位 PFS 為 4.2 個(gè)月律逼。此外按辱，埃萬妥單抗聯(lián)合化療顯示出 53% 的確認(rèn)總體緩解率 (ORR)，而單純化療僅為 29%蛹头。

值得一提的是顿肺，強(qiáng)生開發(fā)的埃萬妥單抗皮下注射劑型也已于今年 6 月、9 月分別向 FDA 和 NMPA 遞交上市申請掘而。2024 年 ASCO 年會上挟冠，研究人員曾公布了Ⅲ 期 PALOMA-3 研究 (NCT05388669) 的數(shù)據(jù)，該研究旨在評估皮下注射埃萬妥單抗+蘭澤替尼與靜脈注射埃萬妥單抗單抗+蘭澤替尼袍睡，在奧希替尼和化療治療后進(jìn)展的 EGFR 突變晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中的藥代動力學(xué)知染、療效和安全性。

數(shù)據(jù)顯示：

皮下注射組的 ORR 為 30%斑胜，靜脈注射組的 ORR 為 33%控淡；中位 PFS 方面，皮下注射組為 6.1 個(gè)月止潘，明顯長于靜脈注射組的 4.3 個(gè)月掺炭。

與靜脈注射組相比，皮下注射組出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)和靜脈血栓栓塞的患者較少凭戴。

皮下注射埃萬妥單抗的首次輸注中位給藥時(shí)間縮短至 4.8 分鐘（范圍為 0-18）涧狮，靜脈注射埃萬妥單抗的首次輸注中位給藥時(shí)間縮短至 5 小時(shí)（范圍為 0.2-9.9）。

在第 1 個(gè)周期第 1 天逆酣，皮下注射組和靜脈注射組分別有 85% 和 52% 的患者認(rèn)為治療方便刹越；治療結(jié)束時(shí)的治療率分別為 85% 和 35%。

強(qiáng)生之外殖锹，阿斯利康靡循、豪森、貝達(dá)也有在布局 3 代 TK I 聯(lián)合 EGFR/MET 雙抗的治療方案席磕。

截圖來源：Insight 報(bào)告

免疫+抗血管生成+化療率先突破 TKI 耐藥依沃西開啟腫瘤免疫統(tǒng)治之路

此前铣滥，帕博利珠單抗和納武利尤單抗分別聯(lián)合化療用于 TKI 耐藥 NSCLC 的研究均已失敗告終，在 Ⅲ 期臨床中表現(xiàn)出的療效較化療無顯著差異照窥。

截圖來源：Insight 報(bào)告

2023 年 5 月 6 日肃萍，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療成為全球首個(gè)獲批的 TKI 耐藥 NSCLC 的 PD-1 抑制劑，目前羹李，貝伐珠單抗+含鉑雙藥化療已被中國臨床腫瘤學(xué)會 1 級推薦為 EGFR 突變耐藥晚期 NSCLC 二線療法揩池。PD-1+VEGF+化療取得成功后，靶向 PD-1/VEGF 的雙抗藥物也在該領(lǐng)域取得突破進(jìn)展堆因。2024 年 5 月 21 日泪桥，康方生物的依沃西單抗在國內(nèi)獲批聯(lián)合含鉑雙藥化療用于 EGFR-TKI 治療后進(jìn)展的 EGFR 基因突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療，成為全球首個(gè)獲批的 PD-1/VEGF 雙特異性抗體久窟。

截圖來源：Insight 報(bào)告

Insight 數(shù)據(jù)庫顯示秩冈，靶向 PD-(L)1/VEGF 雙抗處于臨床階段項(xiàng)目共 10 款本缠，且均為中國企業(yè)自主研發(fā)，其中普米斯的 PM8002 進(jìn)展最快入问，2023 年中開展Ⅱ/Ⅲ 期肺癌適應(yīng)癥臨床研究丹锹，其余大多數(shù)項(xiàng)目處于早期臨床階段；所以芬失，康方的依沃西占有絕對領(lǐng)先優(yōu)勢楣黍。

截圖來源：Insight 報(bào)告

蘆康沙妥珠克服 TKI 耐藥性展現(xiàn)顯著療效

在 ADC 賽道拔得頭籌

除了雙抗外，新興的 ADC 藥物憑借獨(dú)特的治療機(jī)制也逐漸成為克服晚期 NSCLC 耐藥的「明星藥物」棱烂。其中租漂，科倫博泰靶向 TROP2 的 ADC 蘆康沙妥珠單抗在 EGFR 突變耐藥人群中已經(jīng)展現(xiàn)出顯著的療效。2024 年 8 月 20 日颊糜，科倫博泰基于 OptiTROP-Lung03 研究（結(jié)果暫未披露)  已經(jīng)在國內(nèi)提交蘆康沙妥珠單抗的上市申請哩治，用于三線治療 EGFR 突變 NSCLC，并被 CDE 納入優(yōu)先審評衬鱼。此前公布的 Ⅱ 期結(jié)果顯示扫矾，相較于 EGFR 野生型，蘆康沙妥珠單抗在 EGFR 突變耐藥人群中療效顯著序机，ORR 達(dá)到 60%勘浇。

截圖來源：Insight 報(bào)告

目前，用于 TKI 耐藥 EGFR 敏感突變的 NSCLC 二線療法中寥只，處于 Ⅲ 期臨床及以上階段的共有 4 款 ADC 怒央，靶點(diǎn)主要集中在 TROP2 和 HER3。2023 年 12 月丘苗，第一三共向 FAD 提交 HER3 ADC 德帕瑞妥單抗（HER3-DXd）上市申請，2024 年 6 月宣布因第三方制造商檢查結(jié)果而收到完整回復(fù)函烦盛。

截圖來源：Insight 報(bào)告

第一三共不僅有 HER3-DXd梦迂，還有一款 TROP2 ADC 德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd），是科倫最大競爭對手紧邑；從現(xiàn)有臨床結(jié)果來看豫阻，蘆康沙妥珠單抗和德帕瑞妥單抗療效亮眼，其中蘆康沙妥珠單抗更勝一籌伞缺。

結(jié)語

非小細(xì)胞肺癌中大約 50% 為腺癌苍糠，而肺腺癌的突變頻率非常高，可達(dá) 40%-60%啤誊，除了 EGFR 突變外岳瞭，ALK、HER2 突變在亞洲人群中占比也比較高蚊锹。目前針對晚期 NSCLC 治療現(xiàn)狀中瞳筏，針對 EGFR 敏感突變已上市和在研的治療方案最多稚瘾，且 PFS 獲益比較顯著；針對 HER2 突變的治療方案數(shù)量相對比較少姚炕，且臨床獲益仍有提升空間摊欠；KRAS G12C 突變、驅(qū)動基因陰性 NSCLC 的在治療方案雖然比較多柱宦，但是相對療效也有待提升些椒。

截圖來源：Insight 報(bào)告

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