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10月13日，博瑞醫(yī)藥（688166.SH）宣布GLP-1R/GIPR雙重激動劑BGM0504注射液II期減重研究（CTR20233198）達到各個主要終點宝踪，以及心血管代謝風險指標谋减、增加胰島素敏感性的相關(guān)指標和患者結(jié)局報告指標等次要終點喇伯。

目標劑量給藥24周的結(jié)果顯示堕义，15mg組體重較基線平均降幅百分比（扣除安慰劑）為18.5%它浅，15mg組體重較基線降低≥5%磷妻、≥10%助碰、≥15%誉倦、≥20%魔踱、≥25%和≥30%的受試者比例分別為100%、86%肿夜、66%桶求、35%、20%和7%色查。

在相似基線情況下薯演，BGM0504較短周期給藥的減重效果和綜合獲益非但不遜色于GLP-1賽道雙雄司美格魯肽和替爾泊肽的長周期療效，甚至在很多指標上有更好的表現(xiàn)秧了】绨纾可以想象，如果進一步延長治療周期验毡，BGM0504或許能爆發(fā)更大的潛能衡创。

這不是BGM0504打下的第一場勝仗。今年8月晶通，博瑞醫(yī)藥公布BGM0504 II期降糖頭對頭司美格魯肽研究數(shù)據(jù)（CTR202232464）璃氢，其降糖效果和減重效果初步顯示均優(yōu)于司美格魯肽1.0mg，也超越了替爾泊肽的文獻數(shù)據(jù)狮辽；此外一也，一項臨床前研究[1]顯示其激動活性比替爾泊肽高3倍。

GLP-1競爭之路上隘竭，群雄逐鹿塘秦，而BGM0504已經(jīng)跑出“黑馬”姿態(tài)，是一枚具有best-in-class潛力的種子選手劲吐。

Best-in-class的希望

中國創(chuàng)新藥的發(fā)展越來越成熟钩厕，賽道競逐也越來越激烈，而突圍的路徑也越來越清晰——數(shù)據(jù)才是王道拣九。像BTK抑制劑澤布替尼戰(zhàn)勝伊布替尼舌恒，PD1/VEGF-A雙抗依沃西單抗擊敗K藥，已經(jīng)有國產(chǎn)創(chuàng)新藥提供了成功的樣本含薄。

同樣的瞒籍，在GLP-1減重這條黃金賽道上枕褂，國產(chǎn)新藥想要尋求更大的向上空間，必須敢于與司美格魯肽和替爾泊肽這樣的標桿一較高下奇忆。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看桌蟋，博瑞醫(yī)藥的BGM0504就具備比拼的資本。

在II期研究中享处，BGM0504目標劑量5mg篮踏、10mg、15mg組受試者接受每周給藥1次喝撒，共26-30周的治療（2-6周劑量滴定期+24周目標劑量穩(wěn)定治療期）你踩。

結(jié)合給藥時間來看，起效快是BGM0504的一大特點讳苦。BGM0504 5mg組带膜、10mg組、15mg組體重較基線平均降幅（扣除安慰劑）分別為5.2%（6周）鸳谜、7.0%（8周）和9.5%（10周）膝藕。而在SURMOUNT-1研究中，替爾泊肽5mg組卿堂、10mg組束莫、15mg組分別減重（扣除安慰劑）4.2%（8周）、8.7%（16周）和12.1%（24周）草描。在SURMOUNT-CN研究中览绿，替爾泊肽10mg組、15mg組分別減重（扣除安慰劑）6.4%（16周）和12%（24周）穗慕。

同等5mg劑量饿敲、治療周期相近的情況下，BGM0504顯示出略優(yōu)于替爾泊肽的減重療效逛绵；在同等10mg和15mg劑量下怀各，雖然BGM0504治療周期遠低于替爾泊肽，但仍展現(xiàn)出不錯的減重療效简揍。這些數(shù)據(jù)共同說明士挽，BGM0504減重起效很快。在競跑的起點上碑裤，BGM0504已經(jīng)贏得了一定的領(lǐng)先優(yōu)勢您脂。

隨著治療時間的延長，BGM0504的強效優(yōu)勢進一步凸顯电动。目標劑量給藥12周蛀田，15mg組體重平均降幅（扣除安慰劑）達13.8%，與同作用機制的VK2735 15mg的表現(xiàn)差不多，后者給藥13周后使受試者的體重平均減輕13.1%乖阐。彼時VK2735的數(shù)據(jù)公布耀骆，直接催化了Viking Therapeutics公司的股價大漲123%。

目標劑量給藥24周亦誊，BGM0504的5mg組卢掖、10mg組、15mg組平均減重（扣除安慰劑）10.8%毙玻、16.2%和18.5%豌蟋，各劑量組體重較基線降低≥5%的受試者比例分別為87%廊散、93%和100%桑滩。

此外， 15mg組體重較基線降低≥10%允睹、≥15%运准、≥20%、≥25%和≥30%的受試者比例分別為86%缭受、66%胁澳、35%、20%和7%米者。

事實上韭畸，BGM0504 15mg目標劑量給藥24周的減重療效超越了替爾泊肽15mg和司美格魯肽2.4mg的效果，即便后兩者的給藥周期更長蔓搞。在聚焦中國人群的SURMOUNT-CN研究中胰丁，第52周時替爾泊肽15mg組減重15.2%（扣除安慰劑）；在以中國人群為主的STEP 7研究中喂分，第44周時司美格魯肽2.4mg組減重8.5%（扣除安慰劑）熔又。

腰圍改善也是衡量減重療效的核心指標。目標劑量給藥24周吱裙，BGM0504的5mg組非宝、10mg組、15mg組腰圍較基線平均降幅分別為7.9cm臭颈、11.7cm券转、13.4cm（扣除安慰劑）。而STEP 7研究中伺狮，司美格魯肽2.4mg組在44周治療后腰圍減少6.8cm（扣除安慰劑）樊悬；SURMOUNT-CN研究中，第52周時替爾泊肽15mg組的腰圍減少了11.9cm（扣除安慰劑）版绢。

在體重和腰圍這兩個核心指標的多方對比之下棕虫，BGM0504初步呈現(xiàn)出潛在“best-in-class”的趨勢。當然玄冬，對比成立的前提條件在于第哲，BGM0504減重研究的受試者基線特征與其他研究有很好的可比性训木，以上也是間接數(shù)據(jù)對比觀察到的一個趨勢，BGM0504顯示出了優(yōu)勢财岔，我們也期待看到更多數(shù)據(jù)結(jié)果风皿。

煉成“多面手”

BGM0504的潛質(zhì)，不僅體現(xiàn)在減重這一維度匠璧。

在各次要終點指標上桐款，包括心血管代謝風險指標、增加胰島素敏感性的相關(guān)指標和患者結(jié)局報告指標等夷恍，BGM0504均有不錯表現(xiàn)魔眨，提示多重獲益，這也為后續(xù)適應(yīng)癥的拓展打下基礎(chǔ)酿雪。

以心血管代謝風險指標為例：在和同類產(chǎn)品入組血壓基線數(shù)值基本相當?shù)那疤嵯露舯珺GM0504產(chǎn)生了強勁又恰到好處的降壓作用，可以將血壓控制在正常水平且不至于發(fā)生低血壓指黎。

目標劑量給藥第24周時朋凉，安慰劑組SBP/DBP降低不足1mmHg，而BGM0504試驗組5mg組醋安、10mg組和15mg組收縮壓（SBP）降幅（扣除安慰劑）分別為11.7mmHg杂彭、14.7mmHg和12.5mmHg，舒張壓（DBP）降幅（扣除安慰劑）分別為5.5mmHg侠森、7.2mmHg和9.0mmHg嘱峦。

與同類GLP-1藥物各最高劑量相比，BGM0504在相當及更低的治療周期范圍內(nèi)初步表現(xiàn)出更好的降壓優(yōu)勢班域。恒瑞醫(yī)藥的GLP-1R/GIPR雙激動劑HRS9531在一項II期減重研究中顯示栋负，6.0mg給藥24周時SBP下降7.5mmHg，DBP下降3.4mmHg巨啤。替爾泊肽在SURMOUNT-1減重研究中以15mg給藥72周SBP下降6.4mmHg倒忌，DBP下降3.6mmHg。Survodutide 4.8mg的II期減重研究抖躺，給藥46周SBP下降8.6mmHg涉床，DBP下降4.8mmHg。司美格魯肽在STEP-1減重研究中2.4mg給藥68周SBP下降6.2mmHg勇斜，DBP下降2.8mmHg迅忆，而在以中國人群為主的STEP-7減重研究中2.4mg給藥44周SBP下降6.1mmHg，DBP下降4.3mmHg树家。

BGM0504之所以能夠?qū)崿F(xiàn)如此顯著的降壓效果苇裤，背后有幾個潛在的作用機制可以解釋。

其一，肥胖被認為是誘發(fā)高血壓的重要危險因素笆焰。當受試者體重下降后劫谅，身體負荷自然也減少了，血壓就有可能下降嚷掠。其二捏检，BGM0504增加了對GLP-1和GIPR的靶向激活，有可能改善血管內(nèi)皮的代謝功能不皆，進而使血壓下降贯城。其三，GIPR和GLP-1R這兩個靶點霹娄，尤其是GIPR會作用于心肌能犯，促進心房利鈉肽分泌，可能進一步促進血壓下降项棠。其四悲雳，這類藥物可抑制腎臟鈉水重吸收，一定程度上也有利于降壓香追。

另一方面，BGM0504降低心血管代謝風險的顯著效應(yīng)還體現(xiàn)在更多細分指標上危葵。目標劑量給藥第24周時带漆，5mg-15mg組血尿酸較基線平均降幅及降幅百分比（扣除安慰劑）為22-61μmol/L（6%-14%），甘油三酯降低（扣除安慰劑）23%-39%蠢缚，總膽固醇降低（扣除安慰劑）6%-12%狐绽，低密度脂蛋白膽固醇降低（扣除安慰劑）9%-10%。

患者結(jié)局報告指標主要用“體重對生活品質(zhì)的影響量表”來衡量锐校，這反映的是受試者的治療感受和體驗躺冕。GLP-1RA作為減肥藥帶有消費屬性，治療體驗將很大程度上影響減肥人群買單的意愿矮按。BGM0504在這一指標上的初步結(jié)果也較亮眼畔怎，15mg劑量組體重對生活品質(zhì)的影響量表較基線評分改善提高（扣除安慰劑）12分。

此外膨泄，在肥胖這種慢病的長期治療管理中者妆，安全性是必須考量的底線。不少GLP-1RA藥物曾因安全性問題折戟段丸，比如輝瑞每日2次版本的小分子lotiglipron和danuglipron喘疹。而BGM0504的強效，并不是以犧牲安全性為代價來換取的饰及。

連續(xù)給藥26-30周蔗坯，BGM0504整體安全性和耐受性良好。絕大多數(shù)不良反應(yīng)（AE）為1-2級，大多未經(jīng)干預(yù)即可恢復(fù)宾濒，發(fā)生時間集中在劑量滴定階段及目標劑量給藥前4周签杈，繼續(xù)給藥后可逐漸耐受。試驗過程中鼎兽，未發(fā)生任何低血糖事件和其他非預(yù)期AE答姥，以及未發(fā)生導(dǎo)致劑量下調(diào)和導(dǎo)致退出試驗的AE。相較于替爾泊肽12w/20w的滴定周期及司美格魯肽16w的滴定周期谚咬，BGM0504目標劑量在經(jīng)過相對較短的2w/4w/6w滴定周期鹦付，整體TEAE發(fā)生率以及胃腸道相關(guān)的AE均有很好地可比性，基本相當择卦。待III期研究考慮增加滴定周期后敲长，預(yù)期胃腸道相關(guān)的AE發(fā)生率可能還會更低。

而在司美格魯肽和替爾泊肽以中國人群為主的減重研究中秉继，有一定比例的受試者接受治療后因AE而提前退出爬账，后續(xù)需要用藥才能恢復(fù)≌鬯荆可以說横罪，BGM0504的安全性表現(xiàn)也足夠出色。

GLP-1競爭之路

國內(nèi)GLP-1賽道的競爭態(tài)勢已然演變?yōu)榱思t海之爭耿把，然而創(chuàng)新藥的投注在一定程度上就意味著富貴險中求蚂悯，尤其這個賽道背后還承載著廣闊的市場空間。至于制勝法則舍仙，很樸素但也很有難度蒜薇，即做出差異化價值。

差異化云钻，需要在正確的大方向上努力脯堂。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)藥企開發(fā)的GLP-1管線數(shù)量為206條聋寻，其中一半管線聚焦于單靶點（114條）颤与，另有近半圍繞多靶點。從單靶點走向多靶點厉斟，其實是GLP-1藥物迭代的主流趨勢之一挚躯，這也是對更優(yōu)療效的追求。

在目前的單靶點GLP-1藥物開發(fā)上擦秽，司美格魯肽似乎已經(jīng)做到極致码荔，而替爾泊肽走的是雙靶點協(xié)同路線，已有研究顯示替爾泊肽相較于司美格魯肽在減重方面更具優(yōu)勢[2]感挥，這也映證了雙靶點開發(fā)策略的優(yōu)效性缩搅。當然越败，還有部分玩家布局了更復(fù)雜的三靶點藥物。不過硼瓣，這其中的開發(fā)難度更大究飞，而且三靶點藥物帶來的獲益是否完全優(yōu)于雙靶點還有待進一步驗證。因此堂鲤，押注雙靶點相對來說是比較明智且具確定性的開發(fā)決策亿傅。

聚焦國內(nèi)GLP-1/GIP雙靶點藥物開發(fā)，BGM0504走在前列瘟栖，其開發(fā)進度僅次于HRS9531葵擎。這種領(lǐng)先的身位優(yōu)勢，由博瑞醫(yī)藥高效的臨床推進轉(zhuǎn)化而來虽苫。僅用18個月某蛆，BGM0504就完成了臨床試驗批準到向III期臨床研究邁進的飛躍。

在速度之外沾陡，BGM0504的另一大差異化優(yōu)勢就是其療效強勁且起效快诸跳，針對肥胖和2型糖尿病兩大適應(yīng)癥都給出了更優(yōu)于同類GLP-1產(chǎn)品的數(shù)據(jù)證明。

優(yōu)異的療效蔫沐，折射出BGM0504的創(chuàng)新底色彼使。GLP-1/GIP雙靶點藥物開發(fā)，已有替爾泊肽珠玉在前瓢疤，后來者想要做出差異化優(yōu)勢并不容易脯牛。博瑞醫(yī)藥嘗試從源頭破局，利用分子動力學模擬的方法發(fā)現(xiàn)了母肽在電鏡下無法觀察到的關(guān)鍵鹽橋窥窜，并針對性地設(shè)計了基于母肽的優(yōu)化策略，包括重新定位踉化側(cè)鏈以及延長linker的長度划烫。

一項臨床前研究[1]已經(jīng)證明了BGM0504相較于替爾泊肽擁有3倍的激動活性、與人血清白蛋白更強的結(jié)合能力竿刁、持續(xù)較高的血藥暴露量黄锤。

這些臨床前和上述臨床結(jié)果的突破，是BGM0504差異化價值的象征食拜，而其潛力可能還不止于此鸵熟。

BGM0504的5mg、10mg 负甸、15mg劑量組在減重方面均呈現(xiàn)出較好的E-R量效線性關(guān)系流强，預(yù)示15mg劑量時并未達到療效的平臺劑量，預(yù)期可能隨著15mg劑量再往上探索呻待，BGM0504的減重療效還將較目前療效基礎(chǔ)上得到進一步增幅打月。

此外队腐，BGM0504注射液各劑量組在II期試驗結(jié)束時體重和腰圍等核心指標降幅曲線未達拐點，仍有進一步降低的趨勢奏篙。故預(yù)期隨著BGM0504在III期研究中給藥周期的進一步延長柴淘，其減重療效可能將比目前效果更加喜人。

藥物劑量是影響藥物效應(yīng)的重要因素秘通。同一種藥物,不同的劑量用于同一個體可能會產(chǎn)生不同的作用为严，包括藥物作用強度和適應(yīng)癥的變化。這意味著博瑞醫(yī)藥可以根據(jù)BGM0504的劑量大小振沾、給藥途徑垛搏，開發(fā)出不同規(guī)格、不同劑型螺子，以針對不同適應(yīng)癥的藥品姚沽。

如此一來，BGM0504的未來更具想象空間了偏笋。我們也期待蟹助，在后續(xù)的開發(fā)中，BGM0504能夠用更多扎實的數(shù)據(jù)來詮釋其best-in-class的潛力莱艺。

參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41598-024-66998-8

[2] https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2821080