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肝病板塊正在領(lǐng)漲近期的創(chuàng)新藥板塊。

隨著全球首款非酒精性脂肪性肝炎藥物Resmetirom進(jìn)入上市后第二個季度銷售驗(yàn)證日期的臨近，以及多個MNC的GLP-1藥物NASH關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)即將讀出，全球投資者對于肝病這個宏大藥物市場的潛力認(rèn)知正在刷新丘梭。

放眼國產(chǎn)肝病顛覆性藥物的研發(fā)池，不乏好手，而廣生堂可能算是其中最耀眼的一個辽剧，近期其研發(fā)的突破性管線獲得了重大認(rèn)可。

10月14日税产，廣生堂公號宣布兩條重磅管線組合——GST-HG131和GST-HG141的臨床初期成果被美國肝病研究協(xié)會（AASLD）接受怕轿，并將在今年11月的年度會議上進(jìn)行展示。

該管線組合正在不斷激發(fā)廣生堂的潛力和市值波動辟拷，而從其內(nèi)在的機(jī)制來看撞羽，未來該組合或有望完全顛覆乙肝疾病治療的潛力，給廣生堂帶來更大的市值彈性。

乙肝藥物的昨日——對DNA病毒的籠統(tǒng)治療

乙肝是肝炎做最常見的慢性病之一蚀攘，與甲肝的急性不同怕枣，乙肝的治療通常是為了保證臨床上治愈，即讓抗原指標(biāo)轉(zhuǎn)陰嘴略，無病毒復(fù)制庸既，癥狀痊愈。但乙肝病毒會長期潛伏在體內(nèi)卑蚓。這就是典型的功能性治愈技熊。

患者得乙肝，原因是感染了乙肝病毒——一種非常典型的DNA病毒径泉。DNA病毒相比RNA病毒較好的地方在于它繁殖的方式是復(fù)制锤距，而不是逆轉(zhuǎn)錄，發(fā)生突變的概率相對來說更小檩讯。但中間涉及過程依然復(fù)雜脸夜，但核心還是DNA病毒依靠宿主細(xì)胞的細(xì)胞核完成復(fù)制，依靠細(xì)胞質(zhì)完成裝配的過程：乙肝病毒進(jìn)入細(xì)胞核后干跛，負(fù)鏈DNA被修補(bǔ)成為環(huán)狀雙鏈DNA（cccDNA）子姜，DNA經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后成為mRNA，mRNA在此時會在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下重新合成負(fù)鏈DNA楼入，然后再復(fù)制另一條鏈哥捕，最后完成其病毒外殼的組裝。

當(dāng)病毒復(fù)制數(shù)量夠多后嘉熊，便開始以囊泡形式運(yùn)出細(xì)胞膜遥赚，感染其它細(xì)胞。從而使得被感染細(xì)胞的規(guī)模不斷增長阐肤，人體也隨之開始表現(xiàn)出癥狀凫佛。

如果能有效清除cccDNA，那自然可以徹底去治愈乙肝孕惜。但目前來說這仍然是困難的愧薛。

目前治療乙肝的主流藥物可以從幾個方向入手：增強(qiáng)免疫反應(yīng)和抑制DNA病毒復(fù)制。前者而言衫画，比較典型的藥物是干擾素（IFN-α）毫炉，后者的話，比較典型的藥物是核苷類藥物树季。

干擾素人體自身可以產(chǎn)生垄套，用來抵御病毒侵襲。而當(dāng)已經(jīng)感染病毒時令叉，進(jìn)行外源注射可以快速提高體內(nèi)干擾素水平沦浆，既可以起到增強(qiáng)免疫應(yīng)答的效果酸穗，也可以起到對病毒自身轉(zhuǎn)錄，翻譯等過程的抑制启孔。

（圖片來源：[抗病毒藥物篇]常用抗乙肝病毒藥物--干擾素）

核苷類藥物則是通過干擾病毒自身復(fù)制的過程起效：核苷類藥物自身是天然核苷酸的類似物方蜡，在病毒復(fù)制的過程中被病毒摻入，使得其病毒DNA復(fù)制過程受到影響键羡。

兩種藥物各有千秋锚拳，不過目前還都只是在較為廣譜的，對DNA病毒進(jìn)行籠統(tǒng)治療的水平：這也是上一個時代人們對病毒研究并不透徹的體現(xiàn)慰奉。隨著人們對乙肝類病毒研究更加透徹销泽，新機(jī)制的藥物就隨之應(yīng)運(yùn)而生了。

今日之乙肝管線——主打一個特異性

上一個時代中证森，除了干擾素這種廣譜抗病毒藥物之外辰令，人們對DNA病毒的研究在于其作為DNA病毒，可以通過抑制復(fù)制過程來抑制其病毒的數(shù)量节值，這樣療法的特點(diǎn)很好推導(dǎo)：抑制繁殖徙硅，控制病毒數(shù)量，慢慢使得病毒減少搞疗、轉(zhuǎn)陰嗓蘑。但缺陷也很好推導(dǎo)：起效并不快，停藥就容易復(fù)發(fā)匿乃。

下一代藥物更被期待的機(jī)制桩皿，是更加高的特異性，能夠更加特異性地去作用于乙肝病毒的某個過程幢炸，使得其被殺滅得更快泄隔。而廣生堂研發(fā)的下一代管線GST-HG131和GST-HG141，承擔(dān)的便是這么一個過程宛徊。它們對乙肝病毒有著更加專注的選擇性佛嬉，針對的也不是其DNA的復(fù)制等過程，GST-HG141針對的是它在體內(nèi)生存和自身復(fù)制所需要的核衣殼岩调，GST-HG131針對的是它的表面抗原HbsAg巷燥，兩者機(jī)理上的協(xié)同性可見一斑。

GST-HG141可以說是全球范圍內(nèi)的潛在First in class沛狱，專門針對的就是乙肝病毒的核心部分核衣殼——DNA和包裹著它的多肽。HBV核衣殼由不同基因型之間保守的核心蛋白（HBcAg）形成博旬。HBcAg可以在原核與真核表達(dá)系統(tǒng)中過量產(chǎn)生尤乎，并在這些系統(tǒng)中組裝成衣殼顆粒。因此剪妥，只要通過干擾核衣殼的裝配過程波寓，就能特異性地阻止病毒的繁衍缘嗦。

而在全球之前大多數(shù)廠商按照該思路研發(fā)的抑制劑，都是核衣殼I類抑制劑报逛。而廣生堂則另辟蹊徑烦草，開發(fā)了核衣殼的II類抑制劑：GST-HG141。GST-HG141的獨(dú)特優(yōu)勢在于不僅能干擾核衣殼的裝配過程任疤，還對cccDNA有著非常有想象力的潛在作用：它能通過抑制HBV脫殼作用影響cccDNA的循環(huán)補(bǔ)充路徑幽摔，從源頭上遏制病毒池儲量，使其逐漸耗竭丙图。

這獨(dú)特的機(jī)制無疑觸動了乙肝病毒的根本——細(xì)胞中cccDNA的數(shù)量刮便，它才是病毒能夠不斷復(fù)制的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

而GST-HG131同樣是全球范圍內(nèi)的潛在First in class，其主要的機(jī)制是抑制病毒表面抗原的合成和分泌绽慈。換句話說恨旱，它主要的作用是抑制病毒自身的裝配過程，使其沒有蛋白質(zhì)外殼的包裹坝疼，無法合成一個完整的病毒結(jié)構(gòu)搜贤。從臨床前試驗(yàn)來看，該藥具有特異性強(qiáng)的優(yōu)勢：測試的結(jié)果中钝凶，沒有其他測試的DNA和正/負(fù)鏈RNA病毒受到抑制入客，這表明GST-HG131對抑制乙肝病毒復(fù)制是特異性的。

將GST-HG141和GST-HG131結(jié)合起來看腿椎，一條管線不僅能夠干擾HBV核衣殼的裝配過程桌硫，還能觸及到根本的cccDNA數(shù)量的遏制，另一條管線則能觸及到該病毒外殼的組裝啃炸，這無疑使得DNA病毒藥物治療的想象力被大大拓寬铆隘，通路中可以“下手”的階段大大增加，使得對DNA病毒的抑制變得多元化南用。

兩條潛在First in class的管線聯(lián)合打擊膀钠，讓投資者看到了功能性治愈乙肝的曙光。

臨床數(shù)據(jù)的支撐指向成藥曙光

機(jī)制再優(yōu)秀末径，也需要良好的臨床數(shù)據(jù)去相互印證俺媳。GST-HG141和GST-HG131的臨床II期和IIa試驗(yàn)結(jié)果都已經(jīng)在上月發(fā)布了公告，GST-HG141有著較為詳細(xì)的數(shù)據(jù)可以解讀肉棕，GST-HG131的IIa期數(shù)據(jù)也反映了初步的結(jié)果驮桐。

GST-HG141的臨床數(shù)據(jù)方面：患者分為三組，分別為GST-HG141的50mg組披腻，100mg組和核苷類藥物對照組寝丹。不同組之間基線指標(biāo)無明顯差距。最后的主要臨床終點(diǎn)唱撩，則主要看HBV DNA最終檢測是否能低于檢測下限——即無法檢測到乙肝病毒肩堡。而試驗(yàn)組的終點(diǎn)無疑可以讓投資者將該藥的預(yù)期調(diào)高：GST-HG141的50mg劑量組珍霉、100mg劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達(dá)到 84.0%和 81.5%，而對照組該數(shù)據(jù)僅為32.1%都璃。

而起效的時間上嘿杖，則更是降維打擊。治療兩周后以舒，試驗(yàn)組的HBV DNA數(shù)量就下降到了原來的十分之一趾痘，而根據(jù)公開資料，核苷類藥物需要服藥一年稀轨，才能使得HBV DNA轉(zhuǎn)陰扼脐，而干擾素如果單獨(dú)使用的話，只有不到1/3的患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰奋刽。

此外瓦侮，GST-HG141還對cccDNA直接的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物pgRNA有顯著療效，這是核苷類藥物的機(jī)制所不可能有的佣谐。根據(jù)試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)肚吏，pgRNA載量下降最高達(dá)到原來的約1/32，這個指標(biāo)的目的是為了觀測cccDNA在轉(zhuǎn)錄中的耗竭過程狭魂。

此外罚攀，安全性上，本次試驗(yàn)未發(fā)生任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件雌澄。

GST-HG131的IIa臨床數(shù)據(jù)方面：在第一組的10名受試者中斋泄，8名患者是試驗(yàn)組，2名患者是對照組略雪。結(jié)果顯示癌蚂，8名受試者中，有7名受試者HBsAg抗原下降程度超過了50%摩赎，且治療時間僅為4周在策。

從目前初步單藥的臨床數(shù)據(jù)來看，兩種藥物均在自身的機(jī)制上起到了極其明顯的治療效應(yīng)隘唁。而廣生堂的野望也不止于此敌灰，其未來要推出的是“GST-HG131＋GST-HG141＋核苷類藥物”的三聯(lián)療法。三種藥物作用的病毒增殖過程各不相同杏疑，聯(lián)用能夠打出怎樣的組合拳甥晦，非常值得期待。

結(jié)語：乙肝在亞洲乃至中國有龐大的患者群袱类，據(jù)估計2021年中國仍有4330萬人感染HBV寨支。傳統(tǒng)藥物起效慢，針對性弱趣匪，患者急需更有效的藥物惭舒。在這個方向如果國內(nèi)能做出一個可以降維打擊前代藥物的重磅炸彈，那么它的市場空間和臨床意義钞诡，絕對不弱于一款腫瘤大單品郑现。