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10月4日，邦耀生物等在Cell發(fā)表世界首個現(xiàn)貨通用CAR-T成功治療自身免疫疾病的臨床結(jié)果录切。值得一提的是福耐，這是國際上首次關(guān)于異體通用型CAR-T在治療自身免疫疾病中獲得成功的報道葫羡。

此次技術(shù)的重大意義在于異體通用技術(shù)的突破，為大規(guī)模生產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫疾病邁出了關(guān)鍵第一步昌罩。此前哭懈，國外已有多個臨床案例表明利用CAR-T可以治愈系統(tǒng)性紅斑狼瘡灾馒、多發(fā)性硬化癥等自身免疫病，但都是僅限于自體CAR-T遣总。

在此背景下睬罗，大家愈加認(rèn)為CAR-T在自免疾病領(lǐng)域的未來潛力巨大。但是藥企的研發(fā)進(jìn)展如何旭斥，比之實體瘤如何容达？筆者將帶你一探究竟。

PART.01

從自體到異體通用技術(shù)突破

CAR-T在自免領(lǐng)域潛力凸顯

以目前CAR-T在自免治療領(lǐng)域所展現(xiàn)的突出成果來看垂券，其未來的潛力確定性還是很高董饰。

2021年8月5日，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的研究人員在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》(NEJM)上發(fā)表研究成果圆米，他們采用自體CD19 CAR-T細(xì)胞治療了一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者卒暂，該療法讓她的病情很快得到緩解，且沒有明顯副作用娄帖。該患者也成為了世界上首個接受CAR-T細(xì)胞治療的狼瘡患者乏根。

2022年9月，Nature Medicine期刊論文報告了5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后仔省，所有患者病情得到改善俄躺，在長達(dá)17個月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并且均實現(xiàn)了無藥物緩解红集。

2023年2月亲沃，Georg Schett團(tuán)隊等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文表示，使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病判懒。

2023年12月9日袋员，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Fabian Müller博士報告了一項最新研究數(shù)據(jù)，15名自身免疫疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者刀雳、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T細(xì)胞療法后重獲新生痘嫉，他們不再出現(xiàn)癥狀或不再需要進(jìn)行新的治療。

2024年2月粪世，頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的一項研究顯示馆义，針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌炎和系統(tǒng)性硬化癥三類患者胁塞，經(jīng)過CAR-T治療后咏尝，所有患者體內(nèi)的自身抗體消失，且完全停止包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制和抗炎藥物的治療啸罢。

2024年10月4日编检，Nature官網(wǎng)頭條發(fā)布了邦耀生物等利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)改造的異體通用型CAR-T細(xì)胞，幫助2名系統(tǒng)性硬化癥、1名免疫介導(dǎo)的壞死性肌病患者達(dá)到長期緩解……

從最初的系統(tǒng)性紅斑狼瘡蒙谓，逐漸延展到特發(fā)性炎癥性肌炎、系統(tǒng)性硬化癥训桶、壞死性肌病等多種自免疾病累驮，CAR-T療法都表現(xiàn)出治愈性的效果，而且在今年實現(xiàn)了異體通用CAR-T技術(shù)的突破舵揭，為大規(guī)模生產(chǎn)制備和低成本供給提供了支撐谤专。這些標(biāo)志性的研究，讓CAR-T療法在自免領(lǐng)域的商業(yè)化價值愈加凸顯午绳，其市場預(yù)期也逐步升溫置侍。

邦耀生物是如何實現(xiàn)異體通用CAR-T技術(shù)突破的？眾所周知拦焚，異體細(xì)胞容易引起機體的免疫排斥反應(yīng)瘫骏，邦耀生物使用了CRISPR-Cas9基因編輯工具敲除CAR-T細(xì)胞中的5個基因（HLA-A、HLA-B荣吻、CIITA哭夺、TRAC和PD-1），這幾個基因在免疫系統(tǒng)中扮演著重要的角色押辽，HLA-A和HLA-B主要參與遞呈內(nèi)源性抗原卷撞，CIITA確保MHC II類分子的正確表達(dá)和呈遞外源性抗原給輔助性T細(xì)胞，敲除他們可以避免同種異體T細(xì)胞引起的移植物抗宿主反應(yīng)饵忙。

PART.02

實體瘤VS自免疾病

自免CAR-T有望領(lǐng)先取得臨床成功

此前盐文，CAR-T已在血液腫瘤領(lǐng)域取得比較多的商業(yè)化應(yīng)用，當(dāng)下企業(yè)研發(fā)的熱門是實體瘤方向岖疲，此賽道患者需求多咏摔、市場空間龐大。但由于實體瘤中腫瘤特異性抗原較少极阴、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜愧增、免疫抑制機制等等，造成CAR-T療法在實體瘤應(yīng)用中難以研發(fā)成功钥屈。

而自免疾病則不同悟民，很多自免疾病的致病機制在某程度上與B細(xì)胞淋巴瘤有接近之處，比如紅斑狼瘡是因為B細(xì)胞變得異撑窬停活躍并攻擊身體自身的組織射亏，只不過不同之處在于，B細(xì)胞淋巴瘤是B細(xì)胞不受控地不斷增生和分化形成血液瘤竭业，自免疾病則是B細(xì)胞表達(dá)異常智润。不管怎么說都是以B細(xì)胞為靶點，大多數(shù)自免疾病不存在如腫瘤微環(huán)境一樣的物理屏障，CAR-T細(xì)胞更容易接近和進(jìn)入窟绷。因此锯玛，CAR-T療法從之前的血液瘤轉(zhuǎn)向自免疾病也來的更容易些。

由于此兼蜈，很多人認(rèn)為自免疾病是CAR-T療法較實體瘤更有可能率先取得臨床突破的方向攘残。

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，截至目前为狸，自免疾病領(lǐng)域的CAR-T藥物管線已超過280個歼郭，其中最快的已經(jīng)進(jìn)入臨床2期，數(shù)量有10個臭膊。諾華盆扳、合源生物、Kyverna栏赋、藥明巨諾等公司處于前列俭整。不乏之前的血液瘤CAR-T企業(yè)拓展自免適應(yīng)癥：

諾華的CD19 CAR-T產(chǎn)品rapcabtagene autoleucel，采用了與已獲批的Kymriah相同的CAR結(jié)構(gòu)仙衩，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡岩视、狼瘡性腎炎；

合源生物的納基奧侖賽申請了新適應(yīng)癥-系統(tǒng)性紅斑狼瘡血小板減少癥插凳；

還有藥明巨諾的瑞基奧侖賽也針對難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)行研發(fā)颓蛀。

表1. 全球自免疾病CAR-T研發(fā)進(jìn)展（截至2024.10），來源：藥渡數(shù)據(jù)

而在實體瘤領(lǐng)域姥胳，截至目前鹰坐，CAR-T藥物管線已超過1500個，其中最快的也是進(jìn)入了臨床2期贵健，數(shù)量有40個迷啄。癌種涵蓋肝癌、結(jié)直腸癌朋蔫、食管癌罚渐、頭頸部腫瘤等。

表2. 全球?qū)嶓w瘤CAR-T研發(fā)進(jìn)展（截至2024.10）驯妄，來源：藥渡數(shù)據(jù)

PART.03

小 結(jié)

綜上所述荷并，雖然從管線數(shù)量看，自免領(lǐng)域CAR-T規(guī)模比不上實體瘤青扔，但兩者的研發(fā)進(jìn)度上卻是相當(dāng)源织，進(jìn)展最快的都是處于臨床2期，而且從技術(shù)難度和發(fā)展速度來看微猖， CAR-T在自免疾病領(lǐng)域技術(shù)難度較實體瘤低谈息，研發(fā)推進(jìn)快缘屹，或許可能領(lǐng)先于實體瘤取得臨床成功。

參考文獻(xiàn)：

https://www.biospace.com/biospace-layoff-tracker