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近日發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，在接受藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）基因療法Skysona（elivaldogene autotemcel）的67名兒童中候衍，已有7名兒童被診斷出患有血癌自拖。這一最新發(fā)現(xiàn)再次加劇了人們擔(dān)憂的基因療法風(fēng)險(xiǎn)西剥。其中题姜，Skysona是藍(lán)鳥生物研發(fā)的一款治療早期腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（CALD）的藥物碟嘴。

受治患兒中辽画，自2022年6月以來已經(jīng)新增了4例血癌患者缓贤，使得血癌病例總數(shù)增至7例凭衩，其中一名患者因癌癥治療的并發(fā)癥去世脏诈。研究人員預(yù)計(jì)，未來還會有更多接受該治療的患者患上血癌慌位，他們正通過定期的血液檢測密切監(jiān)控這些患者的健康狀況锯政。

2CALD和Skysona

CALD是一種罕見的遺傳疾病，也稱為 X 連鎖疾病子宵，并且是一種極具毀滅性的疾病尚档，對男性和女性的影響不同。在兒童時期彪性，男孩主要受到影響彩梅，女孩通常不受影響，但她們成年后可能會出現(xiàn)癥狀漓客」谭龋患兒通常在4至8歲時確診，每 21000 名男孩中約有 1 名患有此病蝙斜。病情會在短短幾年內(nèi)迅速惡化名惩，患者逐漸失去聽力、行走和視力能力孕荠，大多數(shù)患者會在20歲之前去世娩鹉。

CALD 是由 ABCD1 基因（腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白基因）突變引起的。這個基因有助于分解超長鏈脂肪酸 (VLCFA稚伍，very-long-chain fatty acids)弯予。由于突變戚宦，VLCFA 無法正常分解，會在大腦锈嫩、神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺中積聚受楼。VLCFA的積聚會破壞控制肌肉的神經(jīng)細(xì)胞周圍的保護(hù)性髓鞘（髓鞘是神經(jīng)的絕緣層和基本組成部分，髓鞘特別容易受到炎癥影響）呼寸，干擾它們與大腦溝通的能力艳汽。VLCFA 誘導(dǎo)的髓鞘膜不穩(wěn)定性導(dǎo)致促炎性腦環(huán)境，引起進(jìn)行性炎性腦脫髓鞘和軸突病變对雪。如果不加以治療河狐，CALD 會迅速發(fā)展，并可能導(dǎo)致永久性認(rèn)知和運(yùn)動障礙甚至死亡树颖，通常在四到八年內(nèi)若战。

Skysona是迄今為止唯一一種能夠在骨髓移植之外有效遏制該病進(jìn)展的療法，早期臨床數(shù)據(jù)顯示效聂，91%的患者在治療后的兩年內(nèi)存活且未出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙瞪澈。Skysona是一種基因替代療法，它的治療原理是將患者自體CD34+ 造血干細(xì)胞取出后尔芯，用一種慢病毒病毒載體進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)汽心，這個病毒載體攜帶了編碼ABCD1基因的cDNA（互補(bǔ)DNA），ABCD1基因能夠生成人類腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白拓嗽。轉(zhuǎn)導(dǎo)后的造血干細(xì)胞再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)熏疾，以替代或糾正其因基因缺陷引起的CALD疾病。

Skysona誘發(fā)癌癥情況與分析

雖然數(shù)據(jù)表明尖初，經(jīng)過四年后葵昂，81%的患者仍然存活且未出現(xiàn)重大殘疾或血癌，但Skysona療法的風(fēng)險(xiǎn)依然顯著纯末。

這款療法使用慢病毒將替代基因插入患者的干細(xì)胞中寥掐，然后再將這些干細(xì)胞輸回體內(nèi)。然而磷蜀，慢病毒會在基因組的多個位置隨機(jī)插入替代基因召耘，這就存在干擾導(dǎo)致癌癥的基因的可能性。類似的技術(shù)曾在2000年代初的法國基因療法試驗(yàn)中引發(fā)白血病褐隆，但當(dāng)時使用的是另一種更老的病毒載體污它。

然而迄今為止，在用于其他疾病的慢病毒基礎(chǔ)治療中庶弃，這種風(fēng)險(xiǎn)尚未顯著出現(xiàn)衫贬，例如藍(lán)鳥公司針對鐮狀細(xì)胞病的治療或Orchard Therapeutics針對脫髓鞘性白質(zhì)營養(yǎng)不良癥的治療。此外，CAR-T細(xì)胞療法也使用了慢病毒固惯，雖然帶有繼發(fā)性癌癥的黑框警告梆造，但發(fā)生率極低。目前葬毫，尚不清楚為何Skysona會導(dǎo)致如此顯著的癌癥風(fēng)險(xiǎn)镇辉，但研究人員懷疑這與病毒的設(shè)計(jì)有關(guān)。為了確保新基因能在幾個關(guān)鍵細(xì)胞中高效表達(dá)诚咪，病毒載體中包含了一些類似于早期技術(shù)的指令性元素圾篱，而這正是當(dāng)年導(dǎo)致白血病的因素之一。在新確診的7名血癌患者中搭肠，有6名的病毒插入點(diǎn)正好干擾了與癌癥相關(guān)的基因。

從具體數(shù)據(jù)來看币皂，67 名患者接受Skysona治療后眯华，7 名發(fā)生血液系統(tǒng)癌癥（ALD-102 研究中 32 名患者中的 1 名，ALD-104 研究中 35 名患者中的 6 名）：

· 14 個月和 26 個月時筋擒，2 名患者患上單系發(fā)育不良的骨髓增生異常綜合征 (MDS,  這是一種早期惡性腫瘤拇掺，可能進(jìn)展為急性髓性白血病（AML）)破卜；

· 28 個月赚毫、42 個月和 92 個月時，3 名患者患上原始細(xì)胞過多的 MDS廷前；

· 36 個月時筹柠，1 名患者患上 MDS；

· 57 個月時贱甥，1 名患者患上急性髓系白血病 (AML)适袜。

在 6 名有可用數(shù)據(jù)的患者中，主要克隆在多個位點(diǎn)含有慢病毒載體插入舷夺，包括 MECOM–EVI1基因座（5 名患者）或 PRDM16苦酱。EVI1 基因在各種類型的白血病中扮演重要角色，尤其是在與骨髓增生異常綜合征（MDS） 和急性髓性白血哺（AML）相關(guān)的異骋哂基因表達(dá)中。EVI1 是一種原癌基因敢伸，它編碼一個轉(zhuǎn)錄因子扯饶，能夠影響細(xì)胞分化、增殖和生存详拙。當(dāng) EVI1 過度表達(dá)或出現(xiàn)重排時帝际，會導(dǎo)致血液系統(tǒng)的惡性病變，進(jìn)而發(fā)展為白血病饶辙。

數(shù)名患者出現(xiàn)血細(xì)胞減少蹲诀，大多數(shù)患者在同一克隆的多個基因中存在載體插入斑粱。7 名患者中有 6 名還存在體細(xì)胞突變（KRAS、NRAS管员、WT1褂省、CDKN2A 或 CDKN2B，或 RUNX1）溅逃，7 名患者中有 1 名存在 7 號染色體單體性葵稚。

針對這些血癌病例，醫(yī)生們已經(jīng)開始采取行動少锭。6名患者接受了干細(xì)胞移植洁席，其中1名患者在治療過程中因移植物抗宿主病去世，另有1名患者患有急性髓系白血不言辍（AML）值唉，目前經(jīng)過移植后有了積極的響應(yīng)，但仍需繼續(xù)觀察疮肿。

基因療法引發(fā)的插入突變和癌癥風(fēng)險(xiǎn)

在一些基因療法中港赂，尤其是那些使用慢病毒或腺病毒的療法，可能會出現(xiàn)插入突變家么，這些突變可能影響與細(xì)胞生長和分化相關(guān)的基因涉功，從而引發(fā)癌癥。這種插入突變可能干擾到患者基因組中某些關(guān)鍵基因略吨，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生集币。盡管基因療法帶來了治療許多遺傳疾病的希望，但繼發(fā)性癌癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)仍然是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)晋南，尤其是對于那些本已體弱或免疫系統(tǒng)功能不全的患者惠猿。

基因插入導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)

基因療法中，常用的遞送方法是使用病毒載體將功能性基因插入患者細(xì)胞的基因組负间。例如偶妖，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體能夠?qū)⑼庠椿蛘系剿拗骷?xì)胞的基因組中，從而實(shí)現(xiàn)長期的基因表達(dá)政溃。然而趾访，這種整合是隨機(jī)的，可能導(dǎo)致基因插入到不應(yīng)被擾動的基因區(qū)域董虱。

如果病毒載體插入到某些抑癌基因或癌基因附近扼鞋，可能干擾這些基因的正常功能，從而增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)愤诱。例如云头，插入位點(diǎn)附近的抑癌基因被破壞，細(xì)胞的增殖可能變得不受控制，最終導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化锁澡。這種情況在過去的基因療法臨床試驗(yàn)中已有發(fā)生埋吊。例如，2000年代早期的基因治療試驗(yàn)中神翁，一些患有重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID）的小患者在接受基因治療后愈苛，因病毒載體插入到癌基因附近，導(dǎo)致白血病的發(fā)生誓贝。

病毒載體的改進(jìn)與潛在解決方案

隨著基因療法技術(shù)的發(fā)展伶门，科學(xué)家們一直在尋求減少繼發(fā)性癌癥風(fēng)險(xiǎn)的解決方案。一種方法是改進(jìn)病毒載體的設(shè)計(jì)剑瞻，盡量避免將基因插入到基因組的敏感區(qū)域棵擂。例如，慢病毒載體已被改進(jìn)為更傾向于插入到基因組內(nèi)“相對安全”的區(qū)域舅兑，降低干擾癌基因或抑癌基因的風(fēng)險(xiǎn)眨仪。

此外，非整合型病毒載體如腺相關(guān)病毒（AAV）因其不會將基因整合到基因組中甜杰，而是作為一種獨(dú)立的“環(huán)狀”DNA存在，被認(rèn)為是一種更安全的基因遞送工具吵护。雖然AAV載體在某些應(yīng)用中減少了基因插入引發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)盒音，但它們的基因表達(dá)持久性較弱，通常需要重復(fù)治療馅而，這在臨床上可能并不適用于所有情況祥诽。

臨床觀察和長期隨訪

基因療法中，繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并不是短期內(nèi)即可完全評估的瓮恭。許多繼發(fā)性癌癥可能需要多年時間才會顯現(xiàn)雄坪，因此長期的隨訪觀察對于了解這些療法的長期安全性至關(guān)重要。例如屯蹦，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)Skysona等基因療法時维哈，要求進(jìn)行為期至少15年的長期隨訪，密切監(jiān)控患者健康狀態(tài)登澜，以及時發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)阔挠。

然而長期隨訪也帶來了實(shí)際操作上的挑戰(zhàn)∧匀洌基因療法通常涉及小規(guī)模购撼、罕見病患者群體，跟蹤這些患者十多年可能面臨數(shù)據(jù)不足稻沮、患者流失等問題纯亲。此外，由于癌癥可能在治療多年后才發(fā)生，如何及早檢測并干預(yù)這些癌癥成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)羞遭、醫(yī)生和患者面臨的另一大難題朗玩。

患者選擇和知情同意

在治療遺傳性疾病時，患者往往面臨兩難選擇零反。盡管基因療法可能帶來治愈的希望泻畏，但潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)也需認(rèn)真考慮。因此迫讨，知情同意在基因療法的使用中顯得尤為重要委丈。醫(yī)生必須確保患者及其家屬充分了解基因治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)凤阱，包括繼發(fā)性癌癥的可能性什偷，并基于患者的病情、年齡芹枷、疾病進(jìn)展等因素做出最適合的治療決定衅疙。

例如，患有CALD的兒童如果不進(jìn)行治療鸳慈，通常會迅速惡化饱溢，因此盡管存在繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，許多家長仍會選擇Skysona這樣的基因療法走芋。這種風(fēng)險(xiǎn)與療效的權(quán)衡對于每一位患者來說都是獨(dú)特的绩郎，醫(yī)生和研究者必須在治療方案的制定中做到透明且負(fù)責(zé)任。

Skysona的未來

盡管Skysona的療法定價(jià)高達(dá)300萬美元翁逞，但并未給藍(lán)鳥生物帶來預(yù)期的經(jīng)濟(jì)回報(bào)肋杖。事實(shí)上，藍(lán)鳥生物目前面臨著嚴(yán)峻的資金壓力挖函。這也反映了基因療法在商業(yè)化上的困境状植，尤其是針對CALD這種罕見病的治療。CALD的發(fā)病率極低怨喘，大約每2.1萬名男孩中只有1名患病津畸，這使得開發(fā)這種基因療法的成本回收變得尤為困難。

藍(lán)鳥生物公司在聲明中強(qiáng)調(diào)哲思，他們高度重視患者的安全版挣，并將繼續(xù)確保醫(yī)生能夠獲得最及時的安全信息，以幫助患者家庭做出知情決策柴羞。研究人員也在努力設(shè)計(jì)更安全的病毒載體婆裹，希望未來能開發(fā)出一種不會引發(fā)類似基因突變的療法。盡管這一研發(fā)過程可能漫長稳嘁，但他們對前景仍然保持樂觀乱险。

患兒家庭將不得不在Skysona的高風(fēng)險(xiǎn)和可用的其他選擇之間進(jìn)行權(quán)衡齐犀。目前，對于能夠找到骨髓移植匹配供體的患者石检，移植依然是首選治療方式滥捣。但對于無法找到供體的患者而言，Skysona依然是一種選擇惯斥。未來的治療可能會包括部分匹配移植的新技術(shù)沦昆，盡管這一方案仍有較高風(fēng)險(xiǎn)。

基因療法作為一種新興的治療手段病趋，展現(xiàn)出了巨大的潛力愿凶，但其繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)了廣泛的關(guān)注。隨機(jī)的基因插入可能引發(fā)癌癥存哲，尤其是在使用慢病毒等整合性載體的情況下因宇。盡管科研人員和公司正努力改進(jìn)基因療法的技術(shù)以減少這一風(fēng)險(xiǎn)，但目前仍無法完全消除祟偷。監(jiān)管機(jī)構(gòu)的長期監(jiān)控察滑、患者的知情同意，以及治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡修肠，都在基因療法的發(fā)展中扮演著重要角色贺辰。未來，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步嵌施，繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)有望進(jìn)一步降低魂爪，從而讓更多患者安全地受益于這一突破性療法。

Ref.

Duncan, C. N. et al. Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. N Engl J Med 2024;391:1287-1301.

Mast, J. 7 children developed blood cancer after Bluebird Bio gene therapy for rare neurological disease. STAT. 09. 10. 2024.