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10月18日搁进，國(guó)家藥監(jiān)局黨組書記、局長(zhǎng)李利主持召開會(huì)議缎罢，研究部署開展生物制品分段生產(chǎn)改革試點(diǎn)工作伊群，審議通過《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》。多年來策精，困擾我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界的一大政策堵點(diǎn)迎來了突破舰始。

今年8月，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物副總裁孫京林在“2024同寫意CGT產(chǎn)業(yè)大會(huì)”上做了題為《生物制品分段生產(chǎn)管理》的報(bào)告求旷。本文系根據(jù)報(bào)告內(nèi)容做了整理惶芒，供業(yè)界參考。

孫京林

國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物副總裁

隨著我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進(jìn)入高質(zhì)量發(fā)展階段赊手，如何快速推進(jìn)上市產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)以滿足市場(chǎng)需求變得尤為重要赠搓，“分段生產(chǎn)”的引入就顯得非常重要。

生物制品的分段生產(chǎn)主要是指將生物制品生產(chǎn)的各階段進(jìn)行劃分猫乃，通過協(xié)作的方式組織生產(chǎn)迅督，包括原液生產(chǎn)、配制灌裝昆畜、貼簽包裝胃症、檢驗(yàn)等過程。分段生產(chǎn)既是一個(gè)老概念向瓶，也是一個(gè)新概念肢椅。

“老”是因?yàn)榇蠖鄶?shù)進(jìn)口藥品特別是生物制品均采用分段生產(chǎn)的方式來組織生產(chǎn)，上游工藝、下游工藝害唧、初級(jí)包裝朗涩、外包裝等由多個(gè)生產(chǎn)主體或者生產(chǎn)設(shè)施來完成的，有些甚至跨越大洲來組織實(shí)施绑改。

“新”是就在我國(guó)國(guó)內(nèi)來講尚未實(shí)施谢床，如何將分段生產(chǎn)模式更好地運(yùn)用到現(xiàn)代生物醫(yī)藥行業(yè)中，這是一個(gè)新的課題厘线。

分段生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)是识腿，在現(xiàn)代化的社會(huì)分工體系下，找到合適的合作伙伴造壮，迅速擴(kuò)大產(chǎn)能實(shí)現(xiàn)快速低價(jià)惠及患者的目標(biāo)渡讼。但受質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和過程管控要求高，監(jiān)管對(duì)象增多耳璧，需跨區(qū)域甚至跨國(guó)家開展監(jiān)管等客觀因素影響成箫，在我國(guó)境內(nèi)尚未開展。

隨著近年來生物醫(yī)藥的不斷發(fā)展旨枯，這個(gè)概念已經(jīng)在政策層面得到了關(guān)注蹬昌。在分段生產(chǎn)領(lǐng)域，國(guó)家已經(jīng)開始修訂相應(yīng)的法律法規(guī)攀隔，也已經(jīng)出臺(tái)了一些鼓勵(lì)政策皂贩。特別是最近北京和上海在鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，又出臺(tái)了很多相關(guān)文件二焰，這些對(duì)分段生產(chǎn)來說都是積極的信號(hào)纹站。

國(guó)內(nèi)也有批準(zhǔn)分段生產(chǎn)的先例。比如谣旨，“新冠”期間泌位，中國(guó)生物旗下北京公司委托長(zhǎng)春、成都尘蟋、蘭州酒妄、上海所等中國(guó)生物集團(tuán)旗下企業(yè)進(jìn)行疫苗制劑分包裝階段的生產(chǎn)；藥明合聯(lián)子公司承接了大量的ADC藥物的分段生產(chǎn)業(yè)務(wù)巍也。

從最低程度影響現(xiàn)有監(jiān)管格局的角度蜜硫，可從境內(nèi)分段生產(chǎn)和如下兩條跨境分段生產(chǎn)路徑展開探索：境外持有，原液在境內(nèi)生產(chǎn)兵蟹，制劑在境外生產(chǎn)谚碌；境內(nèi)持有，原液在境外生產(chǎn)制劑在境內(nèi)生產(chǎn)笆抱。隨著前期試點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)的積累广料，可進(jìn)一步探索境外持有，境外生產(chǎn)原液，境內(nèi)生產(chǎn)制劑艾杏；或是境內(nèi)持有韧衣，境內(nèi)生產(chǎn)原液，境外生產(chǎn)制劑购桑。

國(guó)外企業(yè)基本都采取了分段生產(chǎn)的方式畅铭。可能的區(qū)別在于勃蜘，大公司一般會(huì)在自家不同的生產(chǎn)基地進(jìn)行硕噩，小公司可能會(huì)在不同的生產(chǎn)階段，將關(guān)鍵技術(shù)委托給一家或幾家公司進(jìn)行生產(chǎn)元旬。這些實(shí)踐暫未發(fā)現(xiàn)由于分段生產(chǎn)而導(dǎo)致的額外風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)榴徐，且部分國(guó)內(nèi)企業(yè)的質(zhì)量管理能力和體系得到國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門認(rèn)可守问，可以保證分段生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量匀归。

從本質(zhì)上講，分段生產(chǎn)只是一個(gè)組織模式耗帕，不應(yīng)該被嚴(yán)格限制毯舞。但不可否認(rèn)，分段生產(chǎn)也存在非常多的潛在風(fēng)險(xiǎn)番艳。分段生產(chǎn)管理面臨的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)對(duì)于創(chuàng)新藥沥院，監(jiān)管部門和申報(bào)單位主要關(guān)注的是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書上的適應(yīng)癥，這是真正擁有的知識(shí)產(chǎn)權(quán)尚和。

生物制品不是靠最終產(chǎn)品檢驗(yàn)的COA來證明質(zhì)量篇胰，更多的技術(shù)含量和過程風(fēng)險(xiǎn)控制是在上游，以及不同的生產(chǎn)階段中十吐。國(guó)內(nèi)一直在用生物制品制造檢定規(guī)程來管控生物制品的管理殃描，不僅要求最終產(chǎn)品的質(zhì)量要符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，整個(gè)生產(chǎn)制造的過程也要符合申報(bào)的工藝和參數(shù)曼舟。

潛在的風(fēng)險(xiǎn)中扒哩，最突出的挑戰(zhàn)是質(zhì)量一致性。也就是說嗤积，在研究階段設(shè)置的關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性虱怖，要能通過分段生產(chǎn)的方式進(jìn)行傳遞，且能證明當(dāng)時(shí)在做的臨床研究和III期臨床階段的要求一致夯秃，否則就要重新開展大規(guī)模臨床比對(duì)座咆，甚至重新開展臨床試驗(yàn)。

能夠分段生產(chǎn)的前提仓洼，一定是發(fā)現(xiàn)了一個(gè)較為穩(wěn)定的中間產(chǎn)品介陶，或者是可分段的部分。至少質(zhì)量屬性明確，且能夠進(jìn)行比較長(zhǎng)期的儲(chǔ)存斤蔓，也能夠被傳遞植酥。

同樣地，中間產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存弦牡，還有它的接收和評(píng)價(jià)友驮，需要建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管控。各主體間的權(quán)利驾锰、責(zé)任卸留、義務(wù)需要?jiǎng)澐置鞔_。在生產(chǎn)的各個(gè)階段約定的標(biāo)準(zhǔn)椭豫，是否留樣品耻瑟，相關(guān)文件記錄誰來儲(chǔ)存，怎么接受監(jiān)管宛殉，如果造成了質(zhì)量安全事件以后如何追責(zé)等問題溃墨，都是分段生產(chǎn)新產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。這些都是在采用分段生產(chǎn)模式時(shí)希镶，需要仔細(xì)思考的一些問題擂益。

質(zhì)量管理體系是分段生產(chǎn)管理中首先需要關(guān)注的重點(diǎn)，參與到分段生產(chǎn)的各方都需要建立健全的質(zhì)量管理體系欲返。在這個(gè)問題上翻妆，我們反復(fù)糾結(jié)字眼，在法規(guī)上到底是“統(tǒng)一”質(zhì)量管理體系欧纬，還是“同一”質(zhì)量管理體系践拐，其實(shí)這個(gè)背后是在討論質(zhì)量管理體系的核心內(nèi)涵。

首先祭啸，要有完善的質(zhì)量管理系統(tǒng)和關(guān)鍵管理程序鹿逞，關(guān)于偏差、CAPA荞看、OOS/OOT弄察、變更等需要有相應(yīng)的管理方法。分段生產(chǎn)的各方要把這些文件進(jìn)行統(tǒng)一需纳，尤其是統(tǒng)一定義芦倒，傳遞準(zhǔn)確的信息。

另外不翩，要關(guān)注數(shù)據(jù)可靠性的問題兵扬，關(guān)于文件記錄、中間產(chǎn)品和留樣口蝠、儲(chǔ)存地點(diǎn)等器钟，將來都有可能會(huì)被審查津坑。

第二個(gè)要點(diǎn)，也是最關(guān)鍵的傲霸，就是對(duì)于CQA疆瑰、CPP的完全理解。技術(shù)轉(zhuǎn)移非常關(guān)鍵昙啄，要確保這個(gè)技術(shù)能夠準(zhǔn)確傳遞到生產(chǎn)方穆役，否則每次做分段生產(chǎn)的組織，都相當(dāng)于在重新做一個(gè)產(chǎn)品梳凛，而且這個(gè)花費(fèi)巨大精力和財(cái)力的產(chǎn)品卻可能和取得的臨床試驗(yàn)結(jié)果不相關(guān)聘楞。

如果分段生產(chǎn)把臨床試驗(yàn)的相關(guān)性解除了，那這個(gè)模式也就出現(xiàn)了問題旷吱。所以虑涣，這個(gè)過程中出現(xiàn)的物料，使用的關(guān)鍵設(shè)備（比如程序過濾等）舰范，以及生產(chǎn)的設(shè)備設(shè)施坪逃，檢驗(yàn)設(shè)備等，都要進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證和比對(duì)芥斋，確保質(zhì)量準(zhǔn)確地傳遞到分段生產(chǎn)的模式中斟记，這也是很長(zhǎng)時(shí)間以來大家糾結(jié)的CMC問題玩猿。

第三個(gè)要點(diǎn)趋沧，是監(jiān)測(cè)和趨勢(shì)分析。在分段生產(chǎn)之后魄恭，從事分段生產(chǎn)的各方都要把自己該進(jìn)行的監(jiān)測(cè)和數(shù)據(jù)妻诚，以及這些趨勢(shì)進(jìn)行分析匯總，并和原來沒有采用分段生產(chǎn)方式的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比揣褂。我們可以依托現(xiàn)有的信息化手段愤厦，將這些數(shù)據(jù)進(jìn)行更好的梳理。

最后一點(diǎn)嘴纺，是關(guān)注監(jiān)管败晴。不同國(guó)家、不同地區(qū)會(huì)有不同的監(jiān)管環(huán)境栽渴，而分段生產(chǎn)由于其復(fù)雜性尖坤，將面臨更為嚴(yán)格的監(jiān)管環(huán)境，涉及跨區(qū)域甚至跨國(guó)監(jiān)管協(xié)調(diào)闲擦。

對(duì)于主體企業(yè)而言慢味，需深度了解各國(guó)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)要求，解讀分段生產(chǎn)的全球監(jiān)管動(dòng)態(tài)墅冷，加強(qiáng)與各地監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通纯路。同時(shí)建立完善的合規(guī)框架或油，以快速響應(yīng)各地的政策變化，及時(shí)建立滿足不同地域監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的合規(guī)管理體系驰唬。區(qū)域之間如何協(xié)同顶岸，是監(jiān)管者和管理者需要共同思考的問題。