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日前，吉利德科學（Gilead Sciences）和默沙東（MSD）公司公布其長效HIV口服組合療法islatravir（ISL）和lenacapavir（LEN）的2期臨床試驗最新結(jié)果胎融。分析顯示窑赂，在48周時，這一創(chuàng)新組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA<50拷貝/毫升）美怪。研究詳細數(shù)據(jù)公布于2024年感染性疾病周（IDWeek）會議上圃活。目前該HIV口服組合療法正在臨床3期試驗當中接受檢視。新聞稿指出蒸咏，這一創(chuàng)新組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力归鲸。

數(shù)據(jù)顯示，在2023年悬坎，全球共有近4000萬艾滋病患者定桃，其中有約130萬新確診患者，63萬人因艾滋病相關(guān)疾病死亡。艾滋病是由于HIV病毒感染造成的傳染性疾病『伪穑現(xiàn)代抗病毒藥物的發(fā)展和抗病毒“雞尾酒療法”的興起篮啦，已經(jīng)讓HIV感染患者能夠長期控制病情，并且達到與正常人相當?shù)念A(yù)期壽命挥萌，這被認為是醫(yī)學領(lǐng)域在過去25年中取得的最重要進展之一绰姻。目前已經(jīng)有多種有效控制HIV病毒增殖的單片復(fù)方治療方案，只要患者堅持每日服藥引瀑，他們的壽命與健康人沒有顯著區(qū)別龙宏。然而，如果患者因為某些原因無法每日服藥伤疙，體內(nèi)的病毒不但可能卷土重來银酗，產(chǎn)生耐藥性的風險也會增加。在治愈性療法誕生之前徒像，每日服藥對于很多HIV感染者來說仍然是一個負擔黍特。

這次所公布的是一項開放標簽、含活性對照的2期研究锯蛀。正在接受每日口服抗病毒方案Biktarvy治療并且病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者灭衷，被以1：1的比例隨機分配接受每周一次口服islatravir（2毫克）和lenacapavir（300毫克）組合療法（n=52），或繼續(xù)接受活性對照藥物（n=52）治療旁涤。

兩家公司在今年3月公布該試驗主要終點的結(jié)果翔曲。主要終點是在第24周時測量HIV-1 RNA ≥50拷貝/毫升的患者人數(shù)，數(shù)據(jù)顯示1位接受ISL+LEN治療的受試者（1.9%）在第24周時病毒水平超過50拷貝/毫升辙炒；該受試者在第30周時病毒水平得到抑制误即。在活性對照藥物組中，沒有受試者在第24周時病毒水平超過50拷貝/毫升牌君。試驗的其中一項次要終點為第24周HIV-1 RNA<50拷貝/毫升的個體比例捅腋，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)換至每周一次ISL+LEN組合療法或繼續(xù)活性對照藥物治療的受試者，在第24周均保持了相當高的HIV抑制率（94.2% vs. 94.2%）截剩。

試驗的另一項次要終點是在第48周時HIV-1 RNA<50拷貝/毫升的個體比例绊寞。這次公布的結(jié)果顯示，改用每周一次ISL+LEN組合療法或繼續(xù)使用活性對照藥物治療的受試者在第48周保持了相當高的HIV抑制率（分別為94.2%和92.3%）诬忱。此外条赚，接受ISL+LEN或活性對照藥物治療的受試者在第48周時病毒載量均未達≥50拷貝/毫升，這是試驗的另一個次要終點疚编。

安全性方面递思，ISL+LEN組中19.2%的受試者（n=10/52）出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAE），最常見的是口干（n=2/52骑跳；3.8%）和惡心（n=2/52疑跑；3.8%）怒医。活性對照藥物組中5.8%的受試者（n=3/52）報告了TRAE奢讨。兩個治療組均未報告與研究藥物相關(guān)的3級或4級TRAE稚叹。兩名受試者（n=2/52；3.8%）因與藥物無關(guān)的不良事件停止使用ISL+LEN拿诸。在第48周扒袖，治療組之間的CD4+ T細胞計數(shù)或絕對淋巴細胞計數(shù)與基線相比的平均變化沒有顯著差異。沒有受試者因CD4+ T細胞或淋巴細胞計數(shù)減少而停止治療亩码。

這項每周口服ISL+LEN組合療法正在兩項3期研究中作為固定劑量聯(lián)合方案接受評估季率，用于治療病毒水平得到抑制的艾滋病成人患者。

▲Islatravir的研發(fā)計劃（圖片來源：參考資料[2]）

Islatravir（MK-8591）是默沙東開發(fā)的創(chuàng)新核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑（NRTTI）描沟，臨床前研究表明它能夠通過多種機制抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的功能飒泻，它的作用機制有別于目前獲批的抗HIV療法和傳統(tǒng)的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）。目前吏廉，默沙東已經(jīng)開展多項臨床試驗泞遗，檢驗它作為單藥暴露前預(yù)防療法（PrEP）療法，和與其它抗病毒療法聯(lián)用治療HIV感染的效果席覆。

▲Lenacapavir療法簡介（圖片來源：吉利德科學官網(wǎng)）

Lenacapavir是一種“first-in-class”長效HIV衣殼抑制劑史辙，適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療多藥耐藥HIV感染的成人患者，該療法可以干擾HIV病毒衣殼蛋白的組裝和拆卸袄优，在HIV-1生命周期的多個階段發(fā)揮作用鹏愚。它已經(jīng)在多個國家和地區(qū)獲得監(jiān)管批準。Lenacapavir曾在2019年獲得美國FDA授予的突破性療法認定紫掷，用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療多重耐藥的重度經(jīng)治HIV-1感染者味羡。Lenacapavir注射液和片劑在2022年12月獲得FDA的上市許可（商品名Sunlenca），用于聯(lián)合其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療多重耐藥HIV感染的成人患者雨株。根據(jù)新聞稿见拴，該療法是首個基于衣殼抑制劑的HIV治療選項，此“first-in-class”藥物向HIV患者提供了一種新的贫迫、一年兩次的治療選擇。

延長給藥間隔项栈、提高服藥依從性是艾滋病療法的開發(fā)趨勢手欣。除了ISL+LEN組合療法外，近年所開發(fā)的長效艾滋病療法還包含由ViiV Healthcare開發(fā)的長效注射型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法Cabenuva映检。Cabenuva是FDA批準的首款用于HIV感染成人患者的完整注射方案癞樊，批準方案為每個月給藥一次。該藥由利匹韋林和卡博特韋組成凛澎。今年2月所公布的臨床3期結(jié)果顯示霹肝，對于過去藥物依從性較差的患者估蹄，Cabenuva與每日口服治療相比，能更好地維持病毒載量的抑制沫换。此外臭蚁，Immunocore公司也在去年12月公布其雙特異性的在研可溶性TCR療法IMC-M113V用于治療HIV病毒感染者的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示讯赏，所有的劑量都有良好的耐受性垮兑，沒有嚴重的不良事件，沒有血液學或化學方面的明顯變化漱挎，也沒有出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征或神經(jīng)毒性系枪。新聞稿指出，這種療法旨在消滅被HIV病毒感染的細胞“儲庫”磕谅，以實現(xiàn)功能性治愈私爷。

參考資料：

[1] GILEAD AND MERCK ANNOUNCE PHASE 2 DATA SHOWING A TREATMENT SWITCH TO AN INVESTIGATIONAL ORAL ONCE-WEEKLY COMBINATION REGIMEN OF ISLATRAVIR AND LENACAPAVIR MAINTAINED VIRAL SUPPRESSION IN ADULTS AT WEEK 48. Retrieved October 21, 2024 from https://www.merck.com/news/gilead-and-merck-announce-phase-2-data-showing-a-treatment-switch-to-an-investigational-oral-once-weekly-combination-regimen-of-islatravir-and-lenacapavir-maintained-viral-suppression-in-adults-at-wee/

[2] slatravir Clinical Program Overview. Retrieved July 20, 2021, from https://www.merck.com/wp-content/uploads/sites/5/2021/07/ISL-Pipeline-Document-7-7-21.pdf