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· 市值超過1,000億美元的15家大藥企中姐阎，7家擁有新一代的減重產(chǎn)品資產(chǎn)粪摘；

· 基于已發(fā)布的減重臨床試驗數(shù)據(jù)租既，12周着茸、24周和48周的減重最好的藥物分別是：安進(jìn)的MariTide迹遏、羅氏的CT-388和禮來的retatrutide玲侧；· 口服小分子藥物更適合作為快速減重后的長期維持治療肴泥，正在成為各大藥企角逐的又一個戰(zhàn)場不凳；· 該領(lǐng)域未來有可能催生大量交易。

隨著GLP-1藥物的熱度不斷攀升耻宋，越來越多的公司進(jìn)入這場減肥大戰(zhàn)的同時腿弛，推高了相關(guān)藥企在公開市場的市值。兩款重磅GLP-1類減重產(chǎn)品的開發(fā)商——禮來和諾和諾德的股價也不斷走高雁巾，超越強(qiáng)生瑰保，成為全球市值最高的兩家藥企。

禮來和諾和諾德在公開市場上的優(yōu)異表現(xiàn)雄防，在醫(yī)藥行業(yè)掀起了一場減重產(chǎn)品大戰(zhàn)柱阱，大量資本和藥企沖進(jìn)這一領(lǐng)域。據(jù)Stifel康局，2024 年至 2019 年間概尝，針對減重產(chǎn)品的風(fēng)險投資額增長了 10 倍，今年預(yù)計將超過10億美元蟆盐。而當(dāng)前正在開發(fā)和已經(jīng)獲批的減重產(chǎn)品有264個承边。

來源|CompaniesMarketcap.com，Bernstein石挂，研發(fā)客分析博助，截至9月13日收盤

基于9月13日的收盤價，市值超過1,000億美元的15家大藥企中痹愚，7家已經(jīng)通過自研或者交易擁有了新一代的減重產(chǎn)品（見上圖）富岳，并寄希望于這些產(chǎn)品能幫助公司進(jìn)一步推高市值。

更好的激動劑出現(xiàn)拯腮？

去年窖式，諾和諾德的GLP-1明星產(chǎn)品司美格魯肽銷售額達(dá)到了212億美元，成為全球最暢銷的藥物之一动壤。公司股價也一路走高萝喘，超過100美元。

五年后琼懊，禮來GLP-1/GIP受體雙重激動劑替爾泊肽上市阁簸，并報告了更為強(qiáng)勁的減重數(shù)據(jù)。今年二季度掩纺，替爾泊肽的銷售額大幅增長至43億美元伏嬉。得益于這款藥物的強(qiáng)勁表現(xiàn)碟姓，禮來今年兩次提高了全年的銷售預(yù)期，年初至今股價上漲超過50%嗤锯，成為全球市值最高的藥企贼扩。

患者接受GLP-1類藥物治療后一年半內(nèi)的平均體重減輕情況  來源|Epic Research

相比而言，諾和諾德的司美格魯肽在二季度的銷售額僅有59億美元钉栈，其中減重品牌Wegovy銷售額比市場預(yù)期低了14%璧酣，因此引發(fā)股價暴跌。盡管如此滥庭，憑借這款重磅減重產(chǎn)品扑诈，諾和諾德目前仍然穩(wěn)居藥企市值第二位。

據(jù)FactSet胞讯，分析師預(yù)期到2026年很刃，替爾泊肽的銷售額將達(dá)到300億美元，司美格魯肽將超過400億美元炸涝。為了獲得銷售持續(xù)的增長昼浦，兩家公司正在投入巨資加快生產(chǎn)，解決供應(yīng)問題筒主。

利潤如此豐厚的市場关噪，吸引了更多大玩家進(jìn)入。

羅氏在9月30日的Roche Pharma Day上乌妙，提到了對這個潛在價值高達(dá)1,000億美元的大市場的興趣使兔。去年，羅氏以27億美元收購Carmot Therapeutics獲得了三款G蛋白偏向的GLP-1受體激動劑——CT-868藤韵、CT-388和CT-996虐沥。

來源|Roche

當(dāng)GLP-1和GIP受體激活劑與相關(guān)受體結(jié)合后，環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 信號通路被激活泽艘，但同時?-arrestin也會被募集到受體上欲险，然后部分通過受體運(yùn)輸減弱 G 蛋白信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致受體內(nèi)化（receptor internalization）和脫敏（desensitization）悉盆，削弱了藥物療效盯荤。

為了最大限度擴(kuò)大GLP-1和GIP受體激活劑的治療窗口，Carmot 將產(chǎn)品設(shè)計成具有信號傳導(dǎo)偏向性焕盟，以優(yōu)先激活 cAMP，同時很少甚至沒有 ?-arrestin募集福咙，從而減少受體內(nèi)化和脫敏铣飘，以延長藥理活性。

5月16日秋孕，羅氏披露了CT-388（GLP-1/GIP受體雙重激動劑）的1期臨床研究數(shù)據(jù)卤酬。結(jié)果顯示膛躁，24周時最高劑量組安慰劑調(diào)整后的體重減輕達(dá)到18.8%，當(dāng)天公司股價上漲超過4%枕娱。這一數(shù)據(jù)也超過了6月恒瑞ADA上發(fā)布的同類藥物HRS9531的2期24周減重數(shù)據(jù)（16.7%）赢虚，以及已上市產(chǎn)品替爾泊肽（11.9%）和司美格魯肽（8.0%），成為已發(fā)布24周數(shù)據(jù)中減重最多的產(chǎn)品叶素。

未來的市場領(lǐng)導(dǎo)者

在新競品出現(xiàn)的同時舰秀，減重市場領(lǐng)軍公司也對正在研發(fā)的下一代GLP-1產(chǎn)品寄予厚望。

在3月的資本市場日上屹请，諾和諾德透露枚鸭，在研新藥CagriSema正在開展的3期減重研究包括五個子研究，計劃招募1.3萬名參與者癣臭，今年晚些時候?qū)蟾娴谝粋€研究的數(shù)據(jù)饵较。此前發(fā)布的 20 周的 1 期減重試驗結(jié)果顯示，CagriSema可減重 17.1%遭赂，超過了司美格魯肽的 9.8%循诉。

CagriSema是cagrilintide（胰淀素和降鈣素雙重受體激動劑）和已上市藥物司美格魯肽的組合制劑。諾和諾德希望胰淀素（amylin）類似物和 GLP-1 受體激動劑的互補(bǔ)的機(jī)制能增強(qiáng)食欲抑制撇他，實現(xiàn)更好的減重效果茄猫。

禮來同樣在做加法。

去年的ADA（美國糖尿病協(xié)會）年會上逆粹，禮來發(fā)布了同時靶向GLP-1募疮、GIP和GCG（glucagon）的新藥retatrutide的2期減重研究結(jié)果。最高劑量下僻弹，48周安慰劑調(diào)整后減重22.1%阿浓，是已發(fā)布48周數(shù)據(jù)中減重最大的藥物。此外蹋绽，24周的安慰劑調(diào)整后減重也達(dá)到16%芭毙。

安進(jìn)的高管及其投資者對他們的減重藥物MariTide（maridebart cafraglutide，AMG133）寄予厚望卸耘，期望MariTide能挑戰(zhàn)兩巨頭的霸主地位魁跷。在5月的一季度業(yè)績會上，公司CEO Bob Bradway暗示2期數(shù)據(jù)很好笙铸，“我們對 MariTide 這款差異化產(chǎn)品很有信心”洗念。隨后股價飆升了15%。

在已發(fā)布12周減重數(shù)據(jù)的藥物中奖踏， MariTide減重幅度最大提蕴，最高劑量組達(dá)到了16%，優(yōu)于在2a期研究中表現(xiàn)出色的GLP-1/GIP受體雙重激動劑VK2735的13周數(shù)據(jù)（13.1%）。安進(jìn)目前正在開展MariTide針對超重和肥胖人群的2期研究灼镣，預(yù)計年底將發(fā)布結(jié)果卦唇。

MariTide擁有獨(dú)特的機(jī)制，是一款同時靶向兩個靶點的抗體-肽共軛物丐浑，抗體部分抑制GIP受體欢公，而與抗體結(jié)合的兩個GLP-1類似物可激活GLP-1受體。

來源|Véniant, M.M., et al. Nat Metab 6, 290–303 (2024).

安進(jìn)的機(jī)制研究表明卓据，MariTide 能同時與 GIP 和 GLP-1的受體結(jié)合共胎，從而觸發(fā) GLP-1受體 的早期受體內(nèi)化（receptor internalization），增強(qiáng) GLP-1 特異性血漿和胞內(nèi)體膜 cAMP 的生成手趣，從而導(dǎo)致快速晌该、顯著和持續(xù)的體重減輕，且不易出現(xiàn)體重反彈绿渣。

口服制劑：又一個戰(zhàn)場

盡管減重效果不如肽類注射劑朝群，但口服小分子制劑生產(chǎn)成本低，且使用方便中符，更適合作為快速減重后的長期維持治療姜胖，因此成為各大藥企角逐的又一個戰(zhàn)場。

諾和諾德已經(jīng)成功完成了司美格魯肽的口服制劑的減重3期研究淀散，但該公司更在意的是新的候選藥物右莱。其中，GLP-1/amylin受體雙重激動劑amycretin（NN6487）的口服制劑档插。3月發(fā)布的1期研究初步結(jié)果顯示慢蜓，用藥12周后，安慰劑調(diào)整后減重12.0%郭膛，諾和諾德股價應(yīng)聲大漲9%晨抡。

年初，禮來的CEO David Ricks在投資者會議上提到了口服非肽類GLP-1受體激動劑orforglipron盏酵。根據(jù)去年ADA上發(fā)布的2期數(shù)據(jù)慷抛，最高劑量組下26周和36周安慰劑調(diào)整后減重分別可達(dá)到10.6%和12.4%。

輝瑞的口服GLP-1受體激動劑danuglipron（PF-06882961）則命運(yùn)多舛蚊霞。在放棄開發(fā)代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（MASH）適應(yīng)癥后睹协，去年底又因為退出率超過50%而放棄了每日兩次的劑型。不過姆盲，今年7月輝瑞表示叁利，將繼續(xù)開發(fā)劑量優(yōu)化后的danuglipron每日一次的劑型。然而盒咪，此前每日兩次劑型的2b期研究中党砸，最高劑量組32周安慰劑調(diào)整后減重10%蟀委，相對于禮來的orforglipron并無優(yōu)勢缤棍。

羅氏從Carmot獲得的CT-996是一款小分子的GLP-1受體激動劑莉狠，根據(jù)7月發(fā)布的初步結(jié)果，這款每日一次的藥物能在四周內(nèi)達(dá)到安慰劑調(diào)整后6.1%衅快。受此消息影響堪俩，羅氏股價一度上漲7%，競爭對手諾和諾德和禮來的股價則分別下跌了5%和近4%般甲。

阿斯利康同樣選擇從外部購入口服資產(chǎn)肋乍。去年11月，該公司花費(fèi)1.85億美元首付款從中國公司誠益生物獲得了每日一次口服GLP-1受體激動劑ECC5004（AZD5004）敷存，目前正在開展2期研究墓造，尚未公布數(shù)據(jù)。

潛在買家有哪些

為了盡快獲得具有競爭力的產(chǎn)品锚烦，除了自主開發(fā)以外觅闽，大藥企還積極開展交易。前文提到的羅氏和阿斯利康都是通過外部購買獲得了減重候選藥物涮俄。

不過蛉拙，仍有不少大藥企迄今為止尚無新一代的減重產(chǎn)品，如強(qiáng)生彻亲、艾伯維孕锄、諾華、賽諾菲和BMS等苞尝。此外畸肆，默沙東的GLP-1和GCG受體雙重抑制劑efinopegdutide（MK-6024）當(dāng)前僅進(jìn)行MASH適應(yīng)癥的開發(fā)，這些公司不可能放棄減重領(lǐng)域這個大市場佛雀，未來很可能會通過購買有競爭力的資產(chǎn)進(jìn)入該領(lǐng)域闺酬。

而已有資產(chǎn)的公司也不會停止交易。

9月初孤咏，禮來與Haya Therapeutics達(dá)成多年期合作旋喊，探索使用Haya的專有技術(shù)平臺，尋找暗基因組中的長鏈非編碼RNA（lncRNA）靶點山刨，開發(fā)減重和代謝新藥物哲陷。去年該公司還斥資19.3億美元收購了Versanis，獲得myostatin單抗bimagrumab随港，開發(fā)減重適應(yīng)癥墙议。

諾和諾德在今年1月以2.35億歐元獲得了EraCal的臨床前食欲抑制劑Era-379等多款口服創(chuàng)新機(jī)制的口服小分子減重藥物。去年8月溃登，該公司11億美元收購Inversago久挖，獲得的大麻素1型受體（CB1）逆激動劑monlunabant（INV-202）。

另一方面，一些擁有不錯數(shù)據(jù)的在研減重藥物及其開發(fā)商很有可能是大藥企未來的收購目標(biāo)歹对。例如售碳，Viking的GLP-1/GIP受體雙重激動劑VK2735，以及Altimmune 的 GLP-1/GCG受體雙重抑制劑pemvidutide等绞呈。

可喜的是贸人，多家中國公司在今年的ADA等會議上發(fā)布的減重在研產(chǎn)品數(shù)據(jù)也相當(dāng)不錯，如甘李藥業(yè)的GZR-18佃声、恒瑞的HRS9531艺智、先為達(dá)的伊諾格魯肽（Ecnoglutide，XW003）等圾亏，受到海外關(guān)注十拣。未來，或許會有大藥企與中國藥企的減重資產(chǎn)交易出現(xiàn)志鹃。