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第三代EGFR-TKI的國產(chǎn)替代紅利正在消逝糠悼。

現(xiàn)如今憎材，國內(nèi)三代EGFR-TKI已達(dá)到百億市場規(guī)模，而三代EGFR-TKI市占率在2023年達(dá)到80%鱼雇，大的增量大概率只能依靠EGFR市場規(guī)模的增長來實(shí)現(xiàn)，而替代一二代EGFR-TKI的規(guī)模比較有限局权。更直觀的是礼猪，作為三代EGFR-TKI龍頭廠商的艾力斯菱戒，最近一個(gè)季度的業(yè)績增速正在放緩，同時(shí)公司正在積極BD引進(jìn)新品種硅盹，為公司增加新的增長曲線慧跋。

繼續(xù)三代EGFR-TKI后，下一個(gè)流淌著奶與蜜的創(chuàng)新藥商業(yè)化放量紅利市場在哪里又竞？

答案是EGFR-TKI的好哥們——ALK-TKI械兽，其在國內(nèi)正處三代藥物爆發(fā)前夜，近期有關(guān)于該領(lǐng)域進(jìn)展的里程碑也頻頻傳出咸唇。

今日呈驶，首藥控股二代ALK抑制劑CT-707治療ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的NDA獲得CDE受理；今年3月疫鹊，公司的三代ALK抑制劑SY-3505也開始三期臨床入組袖瞻，是國內(nèi)進(jìn)度最快的三代ALK抑制劑。

另外订晌，亞盛醫(yī)藥的FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG2449在10月初獲批三期臨床虏辫，開展二代ALK-TKI耐藥或不耐受的NSCLC患者、初治ALK陽性晚期或局部晚期NSCLC患者的兩項(xiàng)注冊三期臨床锈拨。

ALK：被EGFR光芒覆蓋的扛把子

ALK又名間變性淋巴瘤激酶砌庄，其突變在NSCLC中大約占3-7%，患者在使用ALK抑制劑靶向治療后可獲得長期生存率和較好的生活質(zhì)量奕枢，又被稱為肺癌中的“ 鉆石突變”娄昆。

ALK基因的突變形式包含點(diǎn)突變、擴(kuò)增缝彬、融合等萌焰，只要是能增強(qiáng)ALK基因的活性，便可能因這種突變而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生谷浅。同時(shí)除了NSCLC之外篱瀑，ALK突變也存在于間變性大細(xì)胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤椅砸、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和炎性乳腺癌等癌癥當(dāng)中送县，只是發(fā)生概率較低。

（圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

盡管ALK突變在NSCLC的突變率不計(jì)EGFR如此常見嫡服，但由于患者的生存期長需要長期用藥桌偎，相關(guān)藥物市場規(guī)模潛力不俗。

第三方機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)預(yù)測伴竹，2024年全球ALK抑制劑市場將超過30億美元大關(guān)徊岂，預(yù)計(jì)到2030年有望達(dá)到50億美元。即便在中國报叁，2023年國內(nèi)ALK抑制劑市場也超過了43億人民幣田漓，并有望在2030年達(dá)到138.8億元缚袒。

如此廣闊的市場注定其為誕生重磅炸彈的溫床，二代ALK抑制劑阿來替尼2023年全球銷售額達(dá)到了17億美元暮孕，而其在中國的銷售額也高達(dá)23億人民幣苛瞬。

截至目前，國內(nèi)已有超過8款A(yù)LK抑制劑類藥物上市十偶，以二代ALK抑制劑為主菩鲜，其中僅有三款為國產(chǎn)，分別是伊魯阿克片惦积、貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼和正大天晴的依奉阿克接校，并且這三款在國內(nèi)的合計(jì)市場份額較低。

和所有的小分子抑制劑一樣狮崩，在前代藥物充分使用的背景下蛛勉，患者發(fā)生耐藥不可避免，大約50%的患者在接受一二代ALK TKI治療后出現(xiàn)耐藥突變睦柴。其次诽凌，NSCLC大量患者在接受前代ALK抑制劑治療復(fù)發(fā)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，尤其是接受第一代克唑替尼（血腦屏障通過性差）治療后坦敌，盡管第二代分子改善了血腦屏障通過性侣诵，但患者腦轉(zhuǎn)移現(xiàn)象仍然高發(fā)。

第三代ALK-TKI的序貫治療不可避免狱窘，這給了后來的ALK-TKI研發(fā)者留下了大量的突圍機(jī)會杜顺。

后浪代有才人出

近年最吸睛的ALK抑制劑，莫過于輝瑞的第三代ALK-TKI勞拉替尼愈饲，這也是全球目前唯一獲批的第三代ALK-TKI卿才。

相對于二代ALK-TKI，勞拉替尼的突變體覆蓋范圍更廣碴纺，同時(shí)其為大環(huán)類化合物本博，入腦率較高，更有利于顱內(nèi)疾病控制仇习。

（圖源：華創(chuàng)醫(yī)藥）

目前霍执，勞拉替尼不僅已經(jīng)獲批二線、三線治療ALK陽性NSCLC患者轰蜗，并且也獲批一線治療并進(jìn)入I級推薦目錄。在臨床使用上莉紊，大部分醫(yī)生會更傾向于優(yōu)先使用二代或三代TKI自葡，即2+3或3+X的治療模式，這樣可以顯著的提升患者的總生存期幼潮。

目前較為常見的序貫方案為一線治療使用二代ALK-TKI阿來替尼（mPFS= 25.7個(gè)月）或恩沙替尼（mPFS=33.2 個(gè)月）恤仁，再結(jié)合三代ALK-TKI勞拉替尼（mPFS=7.3 個(gè)月）坏榜，合計(jì)mPFS在33-40.5個(gè)月。

勞拉替尼在ASCO大會上最新公布的CROWN研究數(shù)據(jù)隆檀，刷新了上述mPFS及過往序貫治療的mPFS記錄摇天。

CROWN研究的5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，勞拉替尼組的五5年P(guān)FS為60%恐仑，而克唑替尼組為8%泉坐；勞拉替尼組的mPFS再創(chuàng)新高突破60個(gè)月，成為目前首個(gè)且唯一mPFS突破5年的 ALK-TKI裳仆，同時(shí)也是目前靶向藥在晚期 NSCLC領(lǐng)域取得的最長生存數(shù)據(jù)腕让。

（CROWN研究ITT人群5年隨訪的mPFS數(shù)據(jù)）

在次要終點(diǎn)顱內(nèi)客觀緩解率方面，勞拉替尼組5年無顱內(nèi)進(jìn)展率高達(dá)96%且中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間尚未達(dá)到歧斟，而克唑替尼組中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間則為16.4個(gè)月纯丸。

不過有臨床醫(yī)生指出，盡管勞拉替尼一線治療的mPFS極長静袖，但由于其毒副作用問題觉鼻，尚不足以完全取代二代ALK-TKI在一線治療的使用。二代ALK-TKI由于臨床應(yīng)用時(shí)間長队橙，毒副反應(yīng)管理經(jīng)驗(yàn)豐富坠陈，所以目前仍然大多數(shù)治療使用“二代+三代”的序貫。

勞拉替尼最具爭議的副作用在于CNS部分斗黍，在CROWN研究中有35%患者出現(xiàn)CNS AEs（可能導(dǎo)致導(dǎo)致永久性治療中斷）二娄，盡管大部分患者都不需要干預(yù)（調(diào)整劑量）便能恢復(fù)，但仍有38%發(fā)生CNS AEs的患者在分析時(shí)未能解決掷佑。

CNS AEs是懸在勞拉替尼頭上的達(dá)摩克斯利劍苇恤，其銷售放量受限亦與其CNS副作用有很大原因（2023年銷售額為5.39億美元）。

首藥控股霹壁，ALK組合大有可為

首藥控股是國內(nèi)在第三代ALK-TKI臨床進(jìn)度最快的Biotech之一供窝，同時(shí)其也在國內(nèi)是ALK-TKI組合布局最豐富的Biotech。

目前剿稼，公司的二代ALK抑制劑CT-707已經(jīng)于國內(nèi)報(bào)產(chǎn)并獲得CDE受理百涕，以及公司三代ALK抑制劑SY-3505正處于臨床三期（國內(nèi)收個(gè)進(jìn)入臨床三期的三代ALK抑制劑），組合布局優(yōu)勢顯著茂禁。

首藥控股CT-707尚未對外公布最新臨床三期數(shù)據(jù)斩角，從過往二期數(shù)據(jù)分析，其在二線治療克唑替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中瞻窗，取得ORR為52%伶丐，部分緩解率（PR）為52%，疾病控制率（DCR）為82%疯特；可以看出在非頭對頭的數(shù)據(jù)對比層面哗魂，公司ORR存在一定潛力肛走。

更亮眼的可能是安全性數(shù)據(jù)，二期臨床100例受試者中共87例受試者（87%）發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)录别，出現(xiàn)3-4 級不良反應(yīng)占比較低朽色，除了γ -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高占比10%，其余均低于5%组题，這與市場推崇的二代ALK-TKI安全性“王者”布格替尼有的一拼葫男。

當(dāng)然，首藥控股在ALK-TKI賽道上的重頭戲無疑是三代SY-3505往踢。

SY-3505是首藥控股基于CT-707分子的母核結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化支鏈分子結(jié)構(gòu)得到的全新ALK抑制劑腾誉，其并非像勞拉替尼一樣是大環(huán)類化合物（有效避免了CNS AEs），且可有效抑制野生型ALK激酶和幾個(gè)關(guān)鍵耐藥突變體的激酶活性（如G1202R突變體峻呕，大部分二代ALK-TKI無效）利职。

2024年初，SY-3505二線治療ALK陽性NSCLC的I/II期數(shù)據(jù)在JTO發(fā)表：接受600mg QD的80例可評估患者的ORR為47.5%瘦癌，mPFS為7.95個(gè)月撼盈；在基線伴可測量顱內(nèi)病灶的32例患者中，顱內(nèi)ORR為37.5%填丢，中位DoR為9.2個(gè)月节讹；這一數(shù)據(jù)也讓投資者看到了其有望媲美勞拉替尼療效的潛力。

安全性也同樣值得關(guān)注敞灸，僅14.5%的患者發(fā)生≥3級TRAE且無CNS AEs漾肩，最常見的≥3級TRAE為腹瀉 (4.5%)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高 (2.3%)区酷、高血糖癥 (1.1%)掘鱼、貧血 (1.1%) 和天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高 (1.1%)；相比勞拉替尼丛幌，其安全性潛力更為出色鸣拦。

除了ALK-TKI組合之外，首藥控股臨近商業(yè)化階段的分子還有RET抑制劑SY-5007懒碍，其為國內(nèi)臨床進(jìn)度最快的國產(chǎn)選擇性RET抑制劑之一葱妒，正在進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌不同適應(yīng)癥的關(guān)鍵二期和三期臨床，甲狀腺癌適應(yīng)癥也正處于臨床二期缝驳。

基于ALK-TKI快速增長的市場潛力连锯，及首藥控股構(gòu)建的有競爭力肺癌組合，不考慮其他管線保守估計(jì)未來公司有望取得25億以上的銷售收入用狱，其市值未來或許有巨大延展空間萎庭。

結(jié)語：三代國產(chǎn)EGFR抑制劑放量紅利造就了市值攻勢凌厲的艾力斯，而三代ALK抑制劑同樣具備這樣的賽道機(jī)會。參考勞拉替尼在國內(nèi)定價(jià)遠(yuǎn)超一代和二代ALK抑制劑驳规，國產(chǎn)療效媲美、安全性更優(yōu)署海、價(jià)格更有競爭力的三代ALK抑制劑出現(xiàn)吗购，勢必將走出一波凌冽的商業(yè)化放量機(jī)會，顯然首藥控股在其中有望占得先機(jī)砸狞。