來源：美中藥源??? 2016-8-10

【新聞事件】：今天阿斯利康和合作伙伴Array生物醫(yī)藥宣布其MEK抑制劑selumetinib在一個KRAS變異肺癌三期臨床失敗。這個叫做SELECT-1的試驗招募510位KRAS變異蚊楞、一線用藥復(fù)發(fā)肺癌患者泌位，比較selumetinib與多西他賽聯(lián)用和單獨使用多西他賽作為二線藥物對PFS和OS的影響漱竖。結(jié)果selumetinib未能改善PFS或OS疯食。這是繼去年在黑色素瘤三期失敗后selumetinib再次遭遇重挫趴贝。AZ今天股票下滑1%掏颊，而其合作伙伴Array則暴跌23%送膳。

【藥源解析】：Selumetinib是MEK抑制劑普碎，在RAF和RAS下游抑制MAP/ERK通路怒忧。這條調(diào)控路線是細胞分化、增長的重要調(diào)控機制陡顶，惡黑有50% BRAF變異村围，而肺癌有~25% KRAS變異。MEK抑制劑和BRAF抑制劑聯(lián)用已經(jīng)有兩個組合上市用于惡黑（羅氏Cotellic/Zelboraf段鲜、葛蘭素（已賣到諾華）Taf/Mek）缅煎，但尚未在肺癌上市泌盒。三年前在一個同樣人群的二期臨床中，同樣劑量的selumetinib顯著增加應(yīng)答率和PFS督注，雖然OS改進未能達到統(tǒng)計顯著筛密。但selumetinib在今天這個大型三期徹底錯過所有試驗終點。

MAP/ERK通路是腫瘤增長的重要調(diào)節(jié)機制皱埋，變異RAS暑锈、RAF也被公認是致癌基因，但是抑制MEK卻相當(dāng)復(fù)雜拧移。一是這條通路有不少結(jié)構(gòu)類似但功能相反的激酶哀卿，而任何激酶抑制劑不可能100%高選擇性。一個MEK抑制劑的所謂脫靶活性決定了最后這個化合物的綜合療效澡绩。另外開發(fā)這些靶向藥物的時候?qū)γ庖呦到y(tǒng)的影響并未作為一個主要考慮稽揭，而MAP/ERK也是T細胞活化信號的主要調(diào)控機制。早期的研究顯示MEK抑制劑如selumetinib肥卡、trametinib能減弱T細胞活化信號溪掀，但是BRAF抑制劑卻出人意料地增強T細胞信號。這或許是二者組合顯示療效的原因之一步鉴。

但今年發(fā)表在《Immunity》上的一篇文章發(fā)現(xiàn)使用另一個MEK抑制劑G-38963卻能降低T細胞疲勞造成的T細胞損失揪胃，所以有助于免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除。腫瘤患者的免疫系統(tǒng)在診斷時可能已經(jīng)和腫瘤交戰(zhàn)多時氛琢，這些二線患者的免疫系統(tǒng)更是備受挑戰(zhàn)喊递。如果所有MEK都能緩解T細胞疲勞按理說應(yīng)該有助于腫瘤的清除，但這只是臨床前動物模型結(jié)果阳似，而這個化合物是否真的是極高選擇性MEK抑制劑也不好說骚勘。

Array以外包服務(wù)開始，但后來因為外包向中國轉(zhuǎn)移也開始做自己的創(chuàng)新藥物撮奏。AZ最近除了T790m EGFR抑制劑Tagrisso外鮮有重要產(chǎn)品出現(xiàn)俏讹。其PD-L1抗體durvalumab和從輝瑞收購的CTLA4抗體tremelimumab開發(fā)也是磕磕絆絆，進展不如其它主要競爭對手珠校。過去10年AZ靠兩個me too重磅藥物Nexium和Crestor支撐幸园，而這類藥物已經(jīng)在現(xiàn)在的支付體系內(nèi)沒有生存空間。AZ現(xiàn)在需要忘掉這兩個藥物的“成功經(jīng)驗”络蟋，找回開發(fā)質(zhì)子泵抑制劑時的膽略和智慧谐绽。否則躲過輝瑞也躲不過諾華，難免成為下一個大型收購的犧牲品狡允。