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來源：美中藥源??? 2016-08-02

今天Ionis和百健的SMN2反譯RNA藥物Nusinersen在一個兒童脊髓性肌肉萎縮癥的三期臨床因中期分析顯示達到試驗一級終點而被提前終止指孤。在這個叫做ENDEAR的試驗中溯童，111名7個月以下嬰兒的運動技能有明顯改進挨措。如果上市這將是繼眼病藥物Formivisen和純合家族高血脂癥藥物Mipomersen之后第三個上市的RNA藥物苦旋。但和前兩個藥物不同庭猩，Nusinersen峰值銷售有望達到10-20億美元桅蕊，成為首個重磅RNA藥物松摘。雖然百健擁有這個產(chǎn)品的多半產(chǎn)權(quán)引笛，但今天Ionis市值增長卻遠高于百健笆低。股市的非理性可見一斑肉诚。

脊髓性肌肉萎縮癥是一種罕見的遺傳病，是嬰兒頭號殺手忌挺，由于SMN1失活變異造成痊撤。但人體還有一個序列極其相近的SMN2基因。但這個基因表達時缺失7號外顯子嫂藏，導致蛋白略短榔夹，很快被降解。Nusinersen和SMN2前mRNA結(jié)合峻胞，促進7號外顯子編入mRNA中答渔，因此產(chǎn)生功能類似SMN1的蛋白。

脊髓性肌肉萎縮癥有四種致命程度不同的亞型侥涵，其中一型最致命沼撕，也就是今天試驗中的這類病人。這類病兒終生無法行動芜飘，甚至無法坐起來务豺，所以是明顯的未滿足醫(yī)療需求，但目前沒有任何上市藥物嗦明。今天這個試驗一級終點并非試驗最初終點笼沥。最初終點是死亡或長久使用呼吸機，但后來Ionis和百健把一級終點改成了現(xiàn)在的終點娶牌。雖然Nusinersen明顯改善了這個終點敬拓，但具體數(shù)據(jù)并未公布，所以市場表現(xiàn)現(xiàn)在還無法準確預測裙戏。RNA藥物安全性一直是個隱患乘凸，但Ionis稱這個藥物耐受良好。

RNA藥物研發(fā)已有30年歷史累榜，雖然20年前Formivisen就上市了营勤，但這個藥物根本不掙錢，已經(jīng)撤市癣辉。眼藥是DNA模鹿、RNA藥物的首選適應(yīng)癥因為眼睛是個獨立王國，受系統(tǒng)分布传起、代謝的影響小挚雾。另一個藥物Mipomersen也是很小的適應(yīng)癥，而且有多個傳統(tǒng)藥物競爭掺挺，所以商業(yè)價值也有限钩氓。RNA藥物系統(tǒng)分布很差，主要在肝臟蓄積狰丝。膽固醇主要在肝臟合成织刹，Mipomersen代表早期主攻肝臟靶點的觀念颖脸。Nusinersen直接中樞給藥，雖然有血腦屏障保護佛岛，但畢竟擺脫了肝臟靶點局限翩赐。

RNA藥物和傳統(tǒng)藥物比未知更多，所以給7個月以下兒童無疑是個巨大風險键袱。但這個疾病病理非常清楚燎窘，所以療效相對容易檢測。這和降糖藥蹄咖、心臟病等必須花上億美元做三期臨床才知道是否能夠上市的慢性病藥物比荠耽，風險大大提前，因此可以說總風險反而更低比藻。

RNA和單克隆抗體藥物類似铝量，都用了30年才出現(xiàn)重要產(chǎn)品。有趣的是百健這個年輕的企業(yè)先后參與了這兩個顛覆性技術(shù)的商業(yè)化银亲，而很多制藥巨頭卻來也匆匆慢叨、去也匆匆，先后退出這個領(lǐng)域务蝠。百健今年和賓大簽訂了20億美元的基因療法合作拍谐，可見對新技術(shù)十分投入。但這樣一個先鋒企業(yè)的當家產(chǎn)品卻是富馬酸二甲酯這個機理不清馏段、結(jié)構(gòu)超級簡單的小分子藥物轩拨，百健可以算是科學決定商業(yè)的典范。