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來(lái)源：測(cè)序中國(guó)??2016-06-23

英國(guó)研究人員利用5000份全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)酬桦，其中超過(guò)一半來(lái)自患有血液病或者免疫疾病的患者痘番，研發(fā)出檢測(cè)遺傳性出血性疾病餐嗦、血栓性疾病和血小板疾病的靶向NGS panel版仔，其驗(yàn)證研究結(jié)果發(fā)表在《Blood》雜志上誊锭，該研究表明大規(guī)模測(cè)序項(xiàng)目可以轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用中男窿。

該panel分析由血栓基因組學(xué)聯(lián)盟（ThromboGenomics consortium）的研究人員完成寺晌，計(jì)劃在2016年向英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)（NHS）的臨床醫(yī)生免費(fèi)提供俭厚，在劍橋大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行操作户魏。

該研究的測(cè)序和后續(xù)分析工作均屬于英國(guó)NIHR BioResource罕見(jiàn)病計(jì)劃的一部分，該計(jì)劃旨在對(duì)罕見(jiàn)病病人進(jìn)行基因組測(cè)序挪挤，鑒定致病基因叼丑，并利用這些結(jié)果開(kāi)發(fā)出更好的診斷檢測(cè)。

NHS血液和移植研究小組負(fù)責(zé)人扛门、血栓基因組學(xué)聯(lián)盟主席Willem Ouwehand表示：“我們已經(jīng)測(cè)序了數(shù)千名患者的基因組鸠信，并在實(shí)驗(yàn)室間免費(fèi)共享數(shù)據(jù)。因此我們能夠更加快速判斷出某個(gè)基因是否與疾病相關(guān)论寨⌒橇ⅲ”得益于實(shí)驗(yàn)室間共享的大量數(shù)據(jù)和大量完成測(cè)序的基因組，該研究小組能夠在短時(shí)間內(nèi)從測(cè)序轉(zhuǎn)化成臨床檢測(cè)政基。一旦研究小組選擇了某個(gè)基因贞铣，將會(huì)花費(fèi)6周時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證。

新panel擴(kuò)大了血液病的基因檢測(cè)范圍

2009年沮明，在NGS技術(shù)真正興起前辕坝，該聯(lián)盟已發(fā)現(xiàn)34個(gè)基因與遺傳性出血疾病、血栓疾病和血小板疾病相關(guān)施式。此次研發(fā)的新panel已增加至78個(gè)基因酷卖，其中63個(gè)基因是首次得到驗(yàn)證。研究小組在研究測(cè)序工作發(fā)現(xiàn)了15~20個(gè)基因涎花，其余基因根據(jù)近期發(fā)表的研究進(jìn)行添加喊宿。Ouwehand預(yù)計(jì)在接下來(lái)兩年內(nèi)將會(huì)有200個(gè)基因被添加。

研究人員對(duì)300名患者進(jìn)行了panel檢測(cè)瞒酪，發(fā)現(xiàn)159人攜帶已知致病突變荞宰，61人無(wú)法確定病因，80人不攜帶突變测佛。對(duì)61名無(wú)法確定病因的患者檢測(cè)度潜，其中56人檢測(cè)出了疑似變異，其中包括29個(gè)致病變異和28個(gè)可能致病變異。對(duì)5名無(wú)法診斷的病人致殉，研究人員認(rèn)為無(wú)法判斷究竟是由于靈敏度缺乏導(dǎo)致茎贩，還是由于這些患者并沒(méi)有遺傳疾病（而是一種獲得性血液蔡勇痢）锅锨。在檢測(cè)中，研究人員用Roche NimbleGen進(jìn)行捕獲恋沃，Illumina HiSeq2500進(jìn)行DNA測(cè)序必搞。檢測(cè)覆蓋了基因完整的外顯子區(qū)、部分內(nèi)含子和UTR區(qū)芽唇。

新panel的優(yōu)劣勢(shì)

研究人員指出了該檢測(cè)的幾個(gè)問(wèn)題顾画。第一個(gè)問(wèn)題：測(cè)序技術(shù)無(wú)法很好測(cè)定基因組高GC區(qū)，其中檢測(cè)到某基因的一個(gè)外顯子GC含量高并含有20個(gè)致病變異匆笤；但通過(guò)改變建庫(kù)中使用的聚合酶研侣，能夠提高對(duì)這些變異測(cè)序的覆蓋率以及測(cè)定那些位于高GC區(qū)的變異。第二個(gè)問(wèn)題：與血管性血友病相關(guān)VWF基因的外顯子與某個(gè)假基因部分序列“完全同源”炮捧，因此無(wú)法確信檢測(cè)到變異庶诡。第三個(gè)問(wèn)題：無(wú)法檢測(cè)內(nèi)含子倒位，而45%嚴(yán)重的血友病都是由內(nèi)含子倒位引起咆课。因此在進(jìn)行NGS檢測(cè)前應(yīng)該先利用PCR檢測(cè)進(jìn)行排除末誓。

Ouwehand表示，新panel對(duì)指定患者的致病基因檢出率高達(dá)90%书蚪，此前的分子診斷只能檢測(cè)panel中的7種基因酝凄，而且每個(gè)基因花費(fèi)高達(dá)1600美元。新方法還能幫助改善病人管理工作维似。例如對(duì)血友病病人來(lái)說(shuō)冀远，檢測(cè)Factor VIII和Factor IX基因可以預(yù)測(cè)病人是否會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生不良反應(yīng)。現(xiàn)在對(duì)藥物具有不良反應(yīng)的血友病病人顺诽，每年用于治療的花費(fèi)達(dá)到200萬(wàn)美元峰毙。因此了解病人對(duì)治療的反應(yīng)既避免了不良反應(yīng)，同時(shí)還能幫助降低醫(yī)療費(fèi)用韵披。新方法還能通過(guò)大血小板確定病人的預(yù)后失臂，一些含有大血小板的病人將來(lái)可能會(huì)出現(xiàn)腎臟問(wèn)題或者早期耳聾，這些疾病可以通過(guò)測(cè)定MYH9基因的變異進(jìn)行預(yù)測(cè)镇锣。

高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展大幅提升了對(duì)血液疾病的診斷权洼，但新方法仍有很多地方需要改進(jìn)。例如一宁，醫(yī)生無(wú)法利用panel對(duì)罕見(jiàn)病患者進(jìn)行分子診斷裹视，但可以采用全基因組測(cè)序踢寂。除此之外嫂茸，該研究中的大量基因含有的變異都預(yù)示缠黍，如果病人血小板很低，那么病人患白血病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增高药蜻。有時(shí)候瓷式，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大到病人需要進(jìn)行預(yù)防性骨髓移植。

Ouwehand表示语泽，研究小組計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)一步進(jìn)行研發(fā)試驗(yàn)贸典，每3至6個(gè)月確定是否有足夠的證據(jù)，以保證新的基因能增添到檢測(cè)范圍中踱卵。目前廊驼，新方法對(duì)NHS醫(yī)生免費(fèi)。但是從2017年開(kāi)始惋砂，可能會(huì)開(kāi)始收費(fèi)妒挎。具體費(fèi)用細(xì)節(jié)仍然在制定中，定價(jià)大約在200美元左右西饵。

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