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來源：美中藥源??? 2016-04-13

今天美國FDA抗癌藥專家委員會（ODAC）以12：1的絕對優(yōu)勢反對生物技術(shù)公司Clovis的肺癌藥物—EGFR T790變異抑制劑rociletinib（CO-1686）的提前上市申請。主要理由有三個炒耀，即rociletinib的療效、劑量、和副作用掸柏。Clovis最早公布的客觀應(yīng)答率（ORR）包括了未經(jīng)證實(shí)的應(yīng)答，而后來經(jīng)過證實(shí)的應(yīng)答低于預(yù)期，只有30%左右，遠(yuǎn)低于開始的60%鹰祸。另外Clovis把劑量從500毫克劑量提高到625毫克也缺乏PK研究支持。最后高血糖和心電圖QT波延長這兩個嚴(yán)重副作用是否能抵消rociletinib的療效FDA也存疑密浑。尤其是阿斯列康的同類藥物Tagrisso顯示更好風(fēng)險(xiǎn)收益比蛙婴，病人已經(jīng)有了治療選擇。Clovis必須完成現(xiàn)在的TIGER-3三期臨床秤暮，即使上市也得2019年钢谍。

約50%患者使用EGFR抑制劑會產(chǎn)生獲得性T790變異。以rociletinib和Tagrisso為代表的三代EGFR抑制劑不僅對T790 變異和激活變異EGFR活性很高度限，而且對野生EGFR有相當(dāng)?shù)倪x擇性，所以耐受性更好怨拍。這類藥物不僅可用于T790變異人群浙梗，而且可能會升級到EGFR變異非小細(xì)胞肺癌患者的一線用藥（即沒有發(fā)生T790變異前就使用），所以有專家預(yù)測Tagrisso峰值銷售可達(dá)30億美元灰蒋。

Rociletinib和Tagrisso開始臨床研究的時間差不太多务冠，二者的競爭一直處于全速奔跑狀態(tài)。Tagrisso的臨床研究只用了32個月即被提前批準(zhǔn)上市萍捌，創(chuàng)造最快臨床開發(fā)紀(jì)錄丈揖。但這種高速推進(jìn)策略允許犯錯誤的空間也很小，Rociletinib為了能跟上步伐顯然犯了不少錯誤逗耕。這時候有些公司選擇使用盤外招旁咙。以未證實(shí)應(yīng)答率作為申請上市根據(jù)是不可能的，但Clovis反復(fù)在公司網(wǎng)站摘肤、ASCO這樣的職業(yè)年會椿疗、甚至頂級雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表文章中使用這類數(shù)據(jù)。

Rociletinib主要副作用為高血糖和QT波延長糠悼，FierceBiotech今天報(bào)道有17%患者因?yàn)檫@兩個副作用死亡届榄，這應(yīng)該是個誤讀。實(shí)際上高血糖可以用降低劑量和降糖藥控制倔喂，QT波延長也可以用降低劑量控制铝条。這兩個副作用均沒有導(dǎo)致患者終止實(shí)驗(yàn)。估計(jì)是因?yàn)檫@個人群死亡率較高而這兩個副作用發(fā)生也較頻繁席噩，所以有17%死亡患者或者高血糖或者QT波延長班缰，但不一定是因?yàn)檫@兩個副作用致死贤壁，而是死于肺癌。QT波延長可能導(dǎo)致多型性心室性心律不整（Torsade de Pointes鲁捏，TdP）芯砸，嚴(yán)重可以導(dǎo)致死亡。但藥物QT波延長致死極為罕見给梅，1983-1999這16年最經(jīng)常導(dǎo)致QT波延長的20個藥物總共有25例因TdP死亡案例假丧。約有1/4的QT波延長是因?yàn)橐种埔粋€叫做hERG的離子通道，所以很多化合物優(yōu)化都有hERG數(shù)據(jù)拯羽。

Clovis一直號稱Rociletinib可以擊敗Tagrisso幢耍，股票一度超過100美元。但去年11月FDA因?yàn)閼?yīng)答率問題要求Clovis提供更多證據(jù)谐创，當(dāng)天Clovis股票暴跌70%》藓停現(xiàn)在Clover股票為每股14美元，比去年峰值下降近90%寸芦。其市值2.5億美元已經(jīng)落入Feuerstein-Ratain規(guī)則所指市值低于3億美元公司無法成功上市抗癌新藥的行列渤惦。有專家說Rociletinib不上市可能對投資者是好事，因?yàn)槿绻罅ν茝V仍然無法銷售是更大的損失婆仪。