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來源：美中藥源??? 2016-4-12

【新聞事件】：FDA批準(zhǔn)了艾伯維和羅氏旗下基因泰克的Bcl-2抑制劑Venetoclax（商品名Venclexta）见坑，用于一種叫做p17缺失型CLL的二線療法糯景。這類病人通常預(yù)后較差形娇，沒有什么治療選擇飒迅。在一個107人參與的二期臨床中离陶，80%復(fù)發(fā)p17缺失型CLL病人對Venetoclax應(yīng)答狐昆，其中85%病人應(yīng)答維持至少一年吃警。Venetoclax是第一個真正意義上的蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑冠胯，也是第一個誘導(dǎo)細胞死亡（apoptosis）藥物拄氯，所以在科學(xué)上是個重要進展躲查。Venetoclax目前正在多種血液癌癥的臨床試驗中。

【藥源解析】：一位資深藥學(xué)科普作家正在寫一篇關(guān)于Bcl-2的故事译柏，所以我就不在這班門弄斧了镣煮。我主要從藥物化學(xué)的角度解讀一下Venetoclax上市的意義。

生物過程的調(diào)控涉及很多蛋白之間的相互作用鄙麦，但藥物化學(xué)上的PPI有特定的含義典唇。阻斷蛋白荷爾蒙和受體相互作用的藥物早就存在，這類藥物雖然比神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑/激動劑略難胯府，但完全在傳統(tǒng)藥物化學(xué)的能力范圍內(nèi)贾焊。PPI指兩個沒有傳統(tǒng)結(jié)合口袋的蛋白或一個這樣蛋白與一個多肽之間的相互作用马前。PPI結(jié)合腔和傳統(tǒng)的受體或酶比面積更大但更淺，所以要求配體比傳統(tǒng)藥物分子更大占赤。但當(dāng)藥物分子達到一定規(guī)模時居截，這些分子的吸收、過膜嫩玻、脫靶副作用都會出現(xiàn)問題六呼，所以成藥性顯著下降，尤其是作為口服藥物尘腕。Lipinski著名的五規(guī)則就是講的這個現(xiàn)象刨税。在Venetoclax之前可能最接近PPI的藥物應(yīng)該是抗生素萬古霉素。這個藥物和細胞壁的一段末端二肽D-ala-D-ala結(jié)合铁魁，從而終止細胞壁合成被紊。但萬古霉素是個針對侵入細菌的注射藥物宰爆。

有趣的是Venetoclax的研發(fā)歷程大概開始于五規(guī)則提出的時候酵毕。PPI因為結(jié)合腔與傳統(tǒng)靶點區(qū)別很大，所以傳統(tǒng)的HTS幾乎找不到苗頭化合物（hits）蟆豫。一是因為化合物庫分子不夠大议忽，不能很有效地結(jié)合這類蛋白。二是針對傳統(tǒng)靶點的化合物也沒有PPI要求的結(jié)構(gòu)特征十减。PPI雖然沒有較深的結(jié)合口袋栈幸，但多有一些所謂熱點（hot spot）。甘氨酸掃描實驗表明多數(shù)熱點是由芳香氨基酸如色氨酸帮辟、酪氨酸和堿性氨基酸如精氨酸組成速址，所以PPI配體幾乎都含有吲哚，多數(shù)含有一個羧基由驹。

由于HTS基本找不到hits芍锚，用更靈敏的生物物理篩選方法如TSA、BiaCore蔓榄、ITC等篩選能和熱點結(jié)合的片段化合物庫是PPI先導(dǎo)物的主流發(fā)現(xiàn)方法并炮。但把這些片段分子優(yōu)化成藥物分子幾乎必須有晶體結(jié)構(gòu)的輔助，否則消耗太多合成資源甥郑，也太耗時逃魄。PPI結(jié)合腔雖然又大又淺，不利于傳統(tǒng)先導(dǎo)物優(yōu)化澜搅，但特別適用于基于片段的優(yōu)化模式（FBDD）窄兜。這主要是因為PPI配體結(jié)構(gòu)不需太復(fù)雜，如同多肽屋犯，只要一段一段組裝起來即可恤兴，這基本是FBDD的運行模式坑遥。事實上多肽配體本身也是PPI的一個主要方向，尤其是較穩(wěn)定的訂合多肽（stapled peptides）有較大潛力呕漾。正巧今天《自然藥物發(fā)現(xiàn)》有一篇新文章討論PPI的研發(fā)剧廓，有興趣的讀者可以去看一下。