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來源：生物探索??? 2016-1-8

乙肝有多嚴(yán)重？

病毒性肝炎分為甲蒜焊、乙甫题、丙澎现、丁和戊型奔豫，雖然病毒種類不同岖疲，但都足以對人構(gòu)成嚴(yán)重危害候塞，其中乙型和丙型肝炎可以導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生痊缎，給全球帶來嚴(yán)重的疾病負擔(dān)。慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）是指乙肝病毒檢測為陽性季键，病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者石勋。

在全球范圍內(nèi)，有多達3.5-4億乙肝患者屹蚊，該病可導(dǎo)致肝硬化厕氨，是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國是乙肝大國汹粤，全國13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者命斧，約占全球乙肝攜帶者的1/3，而且我國乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升嘱兼。

目前市場上治療乙肝的藥物

慢性乙型肝炎至今尚未找到徹底治愈的藥物国葬，嚴(yán)重威脅著人類的健康。乙型肝炎疾病復(fù)雜多變芹壕，治療周期漫長汇四。清除病毒防治肝臟并發(fā)癥，恢復(fù)健康是乙肝治療的目的踢涌。近年來通孽，很多學(xué)者正努力尋找抗HBV新策略。

根據(jù)中國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）睁壁，我國已批準(zhǔn)普通干擾素（IFN-α）和聚乙二醇化干擾素（PegIFN-α）用于治療慢性乙型肝炎背苦；并介紹了包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯癌割、替比夫定腋钞、阿德福韋酯、拉米夫定的五種口服的核苷類似物窟怪。

（1）口服的核苷類似物：

核苷類似物能有效抑制乙肝病毒復(fù)制肺倾、安全、使用方便嫡笔，目前被應(yīng)用的有拉米夫定（賀普度σА）、阿德福韋酯（賀維力辞仇、名正姚藤、代丁等）幢剂、恩替卡韋（博路定）、替比夫定（素比伏）和吉利德已上市藥物Viread（富馬酸替諾福韋酯偷欲，tenofovir disoproxil fumarate凳赃，簡稱TDF）。這些核苷類似物的優(yōu)點是“有效性附垒、易行性撕贞、安全性”，但是也有療程不固定测垛、易發(fā)生病毒耐藥捏膨、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點。

Viread（富馬酸替諾福韋酯食侮，TDF）

（2）注射的干擾素：

干擾素包括普通干擾素ａ和聚乙二醇干擾素ａ号涯，它是一種生物制劑，通過調(diào)節(jié)免疫來抗病毒感染锯七。干擾素治療的優(yōu)點是有固定療程链快、不產(chǎn)生病毒耐藥、血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久眉尸、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效域蜗；缺點是需皮下注射、價格較高噪猾、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群霉祸、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠袱蜡、精神病丝蹭、酗酒、失代償期肝硬化吞瘸、甲狀腺疾病等禁忌癥蝌购。

（3）未來療法：RNA干擾功能性治愈

Arrowhead公司基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物pipeline進展

RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)是指在進化過程中高度保守的渴门、由雙鏈RNA（double-stranded RNA，dsRNA）誘發(fā)的宪隅、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象唆蕾，該項技術(shù)曾在2006年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎。

2015年赫丈，總部位于美國加州的Arrowhead公司發(fā)布了基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物的2款研發(fā)管線藥物ARC-520和ARC-521的研究進展衡辨，其原理是通過RNA干擾作用來封閉乙肝病毒某些蛋白的表達，導(dǎo)致病毒無法增殖官溜，然后再利用人體免疫系統(tǒng)對剩余病毒進行清除怎开，實現(xiàn)免疫清潔狀態(tài)（immune clearant state）癣二，使得乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)陰或消失，具有功能性治愈乙肝的潛力铲蒸。

Arrowhead近日在2015年美國肝病研究協(xié)會年會（AASLD2015）發(fā)布了最新數(shù)據(jù)：ARC-520結(jié)合公司兩種特殊siRNA序列(dynamic polyconjugate 哥谷，DPC)，它們都經(jīng)過特殊修飾麻献，具有更好的穩(wěn)定性與靶向性们妥，在動物模型中可有效降低cccDNA（宿主細胞內(nèi)的HBV cccDNA是病毒賴以復(fù)制生存的關(guān)鍵）水平。不過勉吻，該藥物還未進行正式的人體臨床試驗监婶。

（4）新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TAF

近日，吉利德抗病毒管線再次傳來特大喜訊齿桃，該公司在研的另一種抗病毒藥物TAF在治療乙肝（HBV）的2個III期臨床（Studies 108惑惶、110）獲得成功，達到了研究的主要終點短纵。吉利德已計劃在2016年第一季度向美國和歐盟提交TAF治療乙肝的上市申請带污。

TAF的優(yōu)勢：低于Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果

Viread屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑踩娘，是抗慢性乙肝藥物的重要進展刮刑，通過干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑制乙肝病毒的復(fù)制，降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量养渴。

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吉列德公司的TAF進展

替諾福韋（tenofovir alafenamide fumarate张重，TAF）是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI），作為一種新合成的替諾福韋磷酸化前藥伍茎，每日口服一次斥稍，其血漿穩(wěn)定性比Viread更好，進入乙肝感染的細胞后仍能保持最大程度的完整性已清。且在之前的臨床試驗中态晤，該藥已被證明在低于Viread的1/10劑量時，就具有非常高的抗病毒效果卷霜，同時可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)喧盲。

TAF的前景，或?qū)⑷〈?/span>Viread

目前被應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒（HIV）和乙型肝炎病毒（HBV）等的病毒感染性疾病遗渊。吉利德公司保留Viread在香港鄙幸、新加坡、韓國和臺灣地區(qū)的獨有上市權(quán)什异；葛蘭素史克保留Viread在中國上市的獨有上市權(quán)利邦墅，并且負責(zé)Viread用于治療HBV的注冊，Viread在2014年的銷售額達到了11億美元毙驯。分析師預(yù)計：TAF有望取代Viread倒堕，成為吉利德鞏固其在感染性肝炎治療領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者地位的利器灾测。

關(guān)于TAF2個III期研究：Study 108和Study 110

此次公布的2個III期研究均為隨機、雙盲垦巴、96周III期臨床研究媳搪，在1298例既往未接受治療（初治）和已接受治療（經(jīng)治）的乙肝（HBV）成人患者中開展。

研究評估了TAF（25mg劑量）用于既往未接受治療（初治）和已經(jīng)接受治療（經(jīng)治）的乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者魂那、HBeAg陽性乙肝患者的療效和安全性蛾号。根據(jù)治療48周時實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例，研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對于吉利德抗病毒藥物Viread的非劣效性涯雅；與Viread相比鲜结，TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。這2個研究的詳細數(shù)據(jù)也將在未來召開的科學(xué)會議上公布活逆。

主要終點：實現(xiàn)血漿HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例

Study 108中精刷，425例乙肝e抗原（HBeAg）陰性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治療蔗候。數(shù)據(jù)顯示怒允，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為94.0%（n=268/285）矫撤，Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%（n=130/140）思袋，達到了非劣效性主要終點（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）赃勺。

Study110中估骡，873例乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙肝患者以2：1的比例，隨機接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治療筝妥。數(shù)據(jù)顯示暮霍，在研究的第48周，TAF治療組實現(xiàn)HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例為63.9%（n=371/581）屋问，Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%（n=195/292）串篓，達到了非劣效性主要終點（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）籍囱。

關(guān)鍵次要終點：48周時髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線的變化绩寂，48周時血清肌酐（ALT）從基線的變化

2個研究中，在第48周時烤脾，與Viread治療組相比佃戈，TAF治療組髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。說明腎功能和骨骼參數(shù)變化方面效床，TAF方案優(yōu)于Viread方案睹酌。

研究中权谁，采用中心實驗室cut-off值和美國肝病研究協(xié)會（AASLD）2種標(biāo)準(zhǔn)來評價血清ALT水平的正呈Ｌ矗化憋沿。當(dāng)采用AASLD標(biāo)準(zhǔn)評價時，與Viread治療組相比沪猴，TAF治療組在ALT正撤模化表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著提高；當(dāng)采用中心實驗室cut-off值（定義正吃耸龋化在一個較高的ALT水平）評價時壶辜，2個治療組ALT正常化無統(tǒng)計學(xué)顯著差異担租。

Study110研究中砸民，TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外奋救，2個研究中岭参，估計的腎小球濾過率（eGFR）從基線到48周的中位變化，有利于TAF組（p＜0.01）赶马。

安全性評價：因不良反應(yīng)停藥

Study108研究中麸奇，TAF組為0.7%（n=2），Viread組為0.7%（n=1）既屋；Study 110研究中票援，TAF組為1.0%（n=6），Viread組為1.0%（n=3）闰幽。

2個研究中膊争，最長報告的不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染站么、咽炎芭患、咳嗽，TAF組發(fā)生率與Viread組相似惨译。